Pyrimidine derivative, production thereof, and androgen inhibitor

专利摘要:

公开号:WO1992006096A1
申请号:PCT/JP1991/001367
申请日:1991-10-07
公开日:1992-04-16
发明作者:Hiroshi Kiyokawa；Satoshi Yamada；Keisuke Miyajima；Kinji Hashimoto；Masatoshi Inai；Makoto Inoue；Kunihiko Tatsumi；Takeshi Yamauchi；Kazunobu Kurisu；Yoshifumi Chone
申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；
IPC主号:C07D487-00

专利说明:
[0001] 一 一 明 細 書
[0002] ピリミジン誘導体、 その製造方法およびアンドロゲン阻害剤 く技術分野〉
[0003] 本発明は、 アンドロゲンの作用発現を阻害する新規なピリミジン誘導体、 その 製造方法およびアンドロゲン阻害剤に関する。
[0004] <背景技術 >
[0005] アンドロゲン （男性ホルモン） は、 主として成人男性の精巣で合成されるもの であり、 生殖器官と副生殖器 （前立腺、 精囊腺） の機能維持、 精子形成等の作用 を有している。 これらアンドロゲンとエストロゲン （女性ホルモン） との均衡が 崩れ、 アンドロゲンの作用カ昂進すると、 前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型の ハゲまたは二キビ力、'起こることが知られている。 前立腺の肥大は 6 0歳以上の男 性の約 3 0 %にみられ、 その半数に排尿困難等の前立腺肥大症の症状がみられる o
[0006] 上記アンドロゲンとしては、 テストステロン、 アンドロステンジオン、 デヒド ロェピアンドロステロン等が知られている。 また、 成人男性の精巣で合成される アンドロゲンの 8 5 %がテストステロンであることも知られている。
[0007] 上記テストステロンは、 前立腺の細胞内においては、 5 ーレダクタ一ゼによ り 5 ひ一ジヒドロテストステロン （5 a— D H T) になった後、 受容体と結合し て核内に入り、 遗伝子を活性化して、 上記作用を発現する。
[0008] これらのアンドロゲンの作用発現を阻害する物質としては、 酢酸クロルマジノ ン、 フルタミ ド、 ヒドロキンフルタミ ド等が知られている。 しかしながら、 これ らの化合物によるアンドロゲンの活性阻害作用は充分に満足しうるものではなく 、 そのため前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲ'または二キビ等の治療効果が 充分でなかった。
[0009] 従って、 本発明は、 アンドロゲンの作用発現阻害作用にすぐれ、 前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたはニキビ等の洽療効果にすぐれた新規化合物を提 供することを目的とする。
[0010] く発明の開示 >
[0011] 本発明者等は、 上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、 下記一般式 Π ] で表されるピリミジン誘導体およびその医薬的に許容される塩がアンドロゲンの 作用発現を阻害する効果にすぐれているという新たな知見を得て、 本発明を完成 するに至った。 '
[0012]
[0013] 〔式中、 R ¹ は水素原子または水酸基を示し、 R² は水素原子、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 炭素数が 3 〜 8のシクロアルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、 カルボキ シル基、 カルボキシ低級アルキル基、 基：一 C ONHRS (R ⁶ は水素原子、 ノヽ ロゲン原子を有することのあるフエニル基または低級アルキル基を示す） 、 シァ ノ基、 置換 £として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 およびフエ二ルチオ基からなる群より選ばれる基を有することのあるフエニル基 、 フェニル環上に置換基として水酸基および低級ァルコキシ基からなる群より選 ばれる基を有することのあるフェニル低級アルキル基、 低級アル力ノィルォキシ 低級アルキル基、 ベンゾィル基、 ハロゲン原子を有することのある低級アルカノ ィル基または置換基としてフエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれ る基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基を示し、 R³ は水素原子、 水 酸基、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜8のシクロアルキル基、 ハロゲン低級アル キル基またはフエ二ル基を示し、 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基を示し、 R⁵ は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アル キル基またはハロゲン低級アルキル基を示す。 ただし、 R² および R³ は共に結 合して炭素数 3〜5の低級アルキレン基を形成してもよい。 〕
[0014] かかる本発明のピリミジン誘導体 [I] およびその医薬的に許容される塩は、 文 献未記載の新規化合物であり、 細胞内の受容体と 5 一 D HTとの結合、 細胞内 の受容体とミボレロンとの結合等について高い阻害活性を有している。
[0015] したがって、 本発明のピリミジン誘導体 [ 1〗 およびそのその医薬的に許容され る塩は、 アンドロゲンの作用発現を阻害すること力でき、 アンドロゲンの作用昂 進により起こる前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビ等の治療に 優れた効果を示す。
[0016] また、 本発明は、 下記一般式 [π]で表される化合物を有効成分として含有する アンドロゲン阻害剤をも提供するものである。
[0017]
[0018] 〔式中、 R⁷ はフエニル環上に置換基としてハロゲン原子、 低級アルキル基およ び低級アルコキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのある フエ二ルチオ基、 フヱニル環上に上記と同じ群より選ばれた置換基を 1〜 3個有 することのあるフエニル低級アルキルチオ基または基：
[0019] 一 S 0₂ NHR ⁹
[0020] (式中、 R ³ はシクロアルキル基.. ピリジル基またはフエニル環上に置換基とし てハロゲン原子、 シァノ基および低級アルキル基からなる群より選ばれた基を 1 〜 3個有することのあるフエ二ル基を示す。 ） を示し、
[0021] R ⁸ は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲン原子を示 す。 〕
[0022] 一般式 [ mで表される化合物は、 上記 π ] で表される化合物と同様に、 細胞內 の受容体と 5 α— D HTとの結合、 細胞内の受容体とミボレロンとの結合等につ いて、 阻害活性を有している。 したがって、 上記一般式 [ Π]で表される化合物を 含む本発明のァンドロゲン阻害剤も、 ァンドロゲンの作用発現を阻害することが でき、 アンドロゲンの作用昂進により起こる前立腺肥大、 女性の多毛、 男性型の ハゲまたは二キビ等の治療に優れた効果を示す。
[0023] 上記一般式 Π] および [Π]における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 ブチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t-ブチル、 ペンチル、 へキ シル等の炭素数が 1 〜6 のアルキル基があげられる。
[0024] 低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカル ボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシ カルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が 1〜 6のアルコキシカルボニル基があ げられる。
[0025] 低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプ ロボキシ、 ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の炭素 数が 1〜6のアルコキシ基があげられる。
[0026] ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 フッ素があげられる。
[0027] シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへキシル、 シクロォクチル等の、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基があげられる。
[0028] 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、 例えばメトキシカルボ二 ルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルボニルメチル、 エトキシカ ルボニルェチル、 プロボキシカルボニルメチル、 プロポキシカルボニルェチル、 イソプロボキシカルボニルメチル、 ブトキシカルボニルメチル、 t一ブトキジ力 ルボニルメチル、 ペンチルォキシカルボニルメチル、 へキシルォキシカルボニル メチル、 1ーェチルー 2—メトキシカルボニルブチル、 へキシルォキシカルボ二 ルへキシル等のアルコキシ部分の炭素数が 1〜 6でかつアルキル部分の炭素数が 1〜 6のアルコキシカルボニルアルキル基があげられる。
[0029] カルボキシ低級アルキル基としては、 例えばカルボキシメチル、 カルボキシェ チル、 3—カルボキシプロピル、 1—メチルー 2—カルボキシェチル、 4 _カル ボキシプチル、 し 1—ジメチル— 2—カルボキシェチル、 5—カルボキシペン チル、 6—カルボキシへキシル基等の、 アルキル部分の炭素数が 1〜6のカルボ キシ低級アルキル基があげられる。
[0030] ハロゲン原子を有することのあるフエニル基としては、 例えば 2—クロ口フエ ニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2—ブロモフエニル、 3—ブ ロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ョ一ドフエニル、 3—ョードフエニル 、 4—ョ—ドフヱニル、 2—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニル、 2， 4 ージクロ口フエニル、 2， 3—ジクロ口フエニル、 3, 5—ジクロロフエニル、 2, 6—ジクロ口フエニル、 2, 4—ジブロモフエニル、 2， 3—ジブロモフエ ニル、 3, 5—ジブ口モフヱニル、 2, 4—ジョ一ドフエニル、 3, 5—ジョ一 ドフエニル、 2, 4—ジフルオロフェニル、 3, 5—ジフルオロフェニル、 2, 3, 4—トリクロロフヱニル、 3, 4， 5—トリクロ口フエニル、 2, 3, 4— 卜リブロモフエニル、 3, 4, 5—トリブロモフエニル、 2, 3, 4—卜リヨ一 ドフエニル、 3, 4, 5—トリョードフエニル、 2, 3, 4一トリフルオロフェ ニル、 3, 4, 5—トリフルオロフヱニルなどがあげられる。
[0031] 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基およ びフヱ二ルチオ基からなる群より選ばれる基を有することのあるフヱニル基とし ては、 例えばフエニル； 2—ヒドロキシフエニル、 3—ヒドロキシフエニル、 4 ーヒドロキシフヱニル、 3, 4—ジヒドロキシフエニル、 3， 4, 5—トリヒド ロキシフエニル； 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—フルォロ フエニル、 2—クロ口フエニル、 3—クロ口フエニル、 4一クロ口フエニル、 2 一ブロモフエニル、 3—ブロモフエニル、 4一ブロモフエニル、 2—ョードフエ ニル、 3—ョードフエニル、 4ーョードフヱニル、 2, 4—ジクロ口フエニル、 3, 5—ジクロ口フエニル、 2—ブロモ一 4—クロ口フエニル、 3, 4, 5—ト リクロロフヱニル； 0—トリル、 m—トリル、 p—トリル、 2—ェチルフエニル 、 3—ェチルフエニル、 4—ェチルフエニル、 2—プロピルフエニル、 3—プロ ピルフヱニル、 4一プロピルフヱニル、 2—ブチルフヱニル、 3—ブチルフエ二 ル、 4ーブチルフヱニル、 4— t—ブチルフエニル、 2—ペンチルフエ二ル、 3 —ペンチルフエニル、 4一ペンチルフエニル、 2—へキシルフェニル、 3—へキ シルフェニル、 4一へキシルフェニル、 2, 4—ジメチルフエニル、 3, 5—ジ メチルフエニル、 2, 4—ジブチルフエニル、 3, 5—ジブチルフエニル、 3, 4， 5—トリメチルフエニル、 2 , 3， 4一 トリメチルフエニル； 2—メ トキシ フエニル、 3—メ トキシフエ二ル、 4ーメトキシフヱニル、 2—エトキシフエ二 ル、 3—エトキシフエニル、 3— t一ブトキシフエニル、 4一エトキシフヱニル 、 4一へキシルォキシフエニル、 2 , 3—ジプロボキシフエニル、 3—クロ口一 4—ェチルフエニル； 2—ヒドロキシー 3—ペンチルフエニル、 3—メチルー 4 —ブロモ— 5—メトキシフヱニル；フヱニルチオフヱニルなどの、 水酸基、 ハロ ゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基およびフエ 二ルチオ基からなる群より選ばれる 1〜4個の置換基を有することのあるフエ二 ル基があげられる。
[0032] フェニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選 ばれる基を有することのあるフヱニル低級アルキル基としては、 例えばべンジル 、 一メチルベンジル、 フヱネチル、 トリチル、 3—フエニルプロピル、 フエ二 ルへキシル； 2—ヒドロキシフエニルメチル、 3—ヒドロキシフエニルメチル、 4—ヒドロキシフエニルメチル、 2— （2—ヒドロキシフエニル） ェチル、 2— ( 3—ヒドロキシフエニル） ェチル、 2— （4—ヒドロキジフエニル） ェチル、 3— （4—ヒドロキシフエニル） へキシル、 3— ( 3 , 4—ジヒドロキシフエ二 ル） プロピル； 2—メ トキシフエ二ルメチル、 3—メ トキシフエニルメチル、 4 ーメ トキシフエ二ルメチル、 4一エトキンフエニルメチル、 3—プロポキシフエ ニルブチル、 2—ブトキシフヱ二ルへキシル、 4一へキシルォキシフヱニルプロ ピル、 2， 4一ジブトキシフエ二ルプロピル、 3 , 5—ジメトキシフエ二ルメチ ル、 3 , 5—ジエトキシフエニルブチル、 2 , 3 , 4—トリメトキシフヱニルメ チルなどの、 フェニル環上に置換基として水酸基および炭素数 1〜 6のアルコキ シ基からなる群より選ばれる 1〜3個の基を有することのある、 アルキル部分の 炭素数が 1〜 6であるフヱニル低級アルキル基があげられる。
[0033] 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基としては、 例えばァセトキシメチル、 2—ァセトキシェチル、 プロピオニルォキシメチル、 2—プロピオニルォキシェ チル、 1一へキサノィルォキシー 2—メチルペンチルなどの、 炭素数 2〜 6の低 級アル力ノィル部分と炭素数 1〜 6の低級アルキル部分とを有する基があげられ ヒドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 2—ヒドロキ シェチル、 1 , 1—ジメチル一 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル 、 4ーヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシブチル、 5—ヒドロキシペンチル、 1 ーヒドロキシペンチル、 6—ヒドロキシへキシルなどの、 炭素数 1〜6の低級ァ ルキル部分を有する基があげられる。
[0034] ハロゲン低級アルキル基としては、 例えばモノクロルメチル基、 モノブロモメ チル、 モノョ一ドメチル、 モノフルォロメチル、 ジクロルメチル基、 ジブロモメ チル、 ジョ一ドメチル、 ジフルォロメチル、 トリクロルメチル、 トリブロモメチ ル、 卜リヨ一ドメチル、 トリフルォロメチル、 モノクロルェチル、 モノブロモェ チル、 モノフルォロェチル、 ジクロルブチル、 ジブロモブチル、 ジョードブチル 、 ジフルォロブチル、 クロルへキシル、 ブロモへキシル、 ョードへキシル、 フル ォ口へキシルなどの、 1〜 3個のハロゲン原子が置換した炭素数 1〜 6のアルキ ル基があげられる。
[0035] 低級アルコキシ低級アルキル基としては、 例えばメトキシメチル、 メ トキシェ チル、 メトキシブチル、 メトキシへキシル、 エトキシメチル、 プロポキシェチル 、 イソプロボキシメチル、 メ トキシプロピル、 ブトキシェチル、 t一ブトキシへ キシル、 ペンチルォキシェチル、 へキシルォキシメチル、 へキシルォキシプロピ ルなどの、 アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数がいずれも 1〜6である 氐級アルコキシ低級アルキル基があげられる。
[0036] ハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基としては、 例えばァセト キシ、 プロピオニル、 ブチリル、 へキサノィル、 モノクロロアセチル、 ジクロロ ァセチル、 トリクロロアセチル、 ブロモアセチル、 ジブ口モアセチル、 トリブロ モアセチル、 モノョ一ドアセチル、 トリョードアセチル、 モノフルォロアセチル 、 ジフルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 3—クロ口プロピオニル， 2 , 3—ジクロ口プロピオニル、 3 , 3 , 3—トリクロ口プロピオニル、 4—クロ口 ブチリル、 4一クロ口ペンタノィル、 6—クロ oへキサノィル、 3—フルォロプ 口ピオニル、 4—フルォロブチリル等の、 1〜 3個のハロゲン原子を有すること のある炭素数 2〜 6のアルカノィル基があげられる。
[0037] 置換基としてフ ニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる基を有す ることの るヒドロキン低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル、 1 ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 1 , 1一ジメチ ルェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル、 1 一ヒドロキシブチル、 3—ヒドロキシブチル、 4ーヒドロキシブチル、 3—ヒド ロキシペンチル、 5—ヒドロキシペンチル、 1—ヒドロキシへキシル、 3—ヒド ロキシへキシル、 5—ヒドロキシへキシル、 6—ヒドロキジへキシル； 一ヒド ロキシベンジル、 2—フエニル一 2—ヒドロキシェチル、 2， 2—ジフエニル一 1—ヒドロキシェチル、 2 , 2 , 2—トリフエ二ルー 1ーヒドロキシェチル、 3 —フヱ二ルー 1—ヒドロキシプロピル、 3 , 3—ジフエニル一 2—ヒドロキシプ 口ピル、 4一フエ二ルー 2—ヒドロキシペンチル、 5—フエ二ルー 5—ヒドロキ シペンチル、 6 , 6， 6—トリフエ二ルー 1—ヒドロキシへキシル、 1一フエ二 ルー 6—ヒドロキシへキシル； 1ーヒドロキシー 2—クロロェチル、 1一クロ口 —2—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 2—クロロェチル、 1ーヒドロキシ - 2 , 2—ジクロロェチル、 1ーヒドロキシー 2 , 2 , 2—トリクロロェチル、 1ーヒドロキシ一 2—ブロモェチル、 1ーブロモー 2—ヒドロキシェチル、 1 一 ヒドロキシー 2， 2—ジブロ乇ェチル、 1ーヒドロキシ一 2， 2 , 2—トリブ口 モェチル、 2—ヒドロキシ一 2—ョ一ドエチル、 1—ヒドロキシ一 2， 2—ジョ 一ドエチル、 1ーヒドロキシメチルー 2 , 2 , 2—トリヨ一ドエチル、 1—フル オロー 2—ヒドロキシェチル、 1—ヒドロキン一 2 , 2 , 2—トリフルォロェチ ノレ、 2—ヒドロキシ一 3—クロロブ口ピル、 2—ヒドロキシ一 3 , 3—ジクロロ プロピル、 1—クロ口一 3—ヒドロキシプロピル、 1ーヒドロキシ _ 2， 3—ジ ブロモプロピル、 2， 2—ジブ口モー 3—ヒドロキシプロピル、 2—ョード— 3 —ヒドロキシプロピル、 1 一フルオロー 3—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキ シ一 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル、 2—ヒドロキシメチル一 3 , 3 , 3 - トリフルォロプロピル、 2—クロロー 2—メチル一 3—ヒドロキシプロピル、 3 ーヒドロキシー 4一クロロブチル、 2—ヒドロキン— 4—ブロモブチル、 2—ヒ ドロキシ一 3， 4ージクロロブチル、 2—ヒドロキシ一 4 , 4ージフルォロペン チル、 4—ヒドロキシー 5—クロ口ペンチル、 3—ヒドロキシ一 4一ブロモペン チル、 2—ヒドロキシ一 5—ョ一ドペンチル、 4ーヒドロキシ一 6—クロ口へキ シル、 3—ヒドロキシ—4 , 4ージクロ口へキシル、 3 , 4—ジクロロー 6—ヒ ドロキシへキシル、 3—ヒドロキシー 6—フルォ口へキシル、 5 , 5—ジフルォ 口一 6—ヒドロキシへキシル、 1―ヒドロキシ一 2—クロ口一 3—フヱニルプロ ピル、 1ーヒドロキシ— 3—フエ二ルー 4—ブロモブチル等の、 1〜3個のフエ ニル基またはハロゲン原子を有することのある、 アルキル部分の炭素数が 1〜6 の基があげられる。
[0038] フヱニル環上に置換基として、 ハロゲン原子、 低級アルキル基および低級アル コキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるフヱニルチ ォ基としては、 例えば、 フエ二ルチオ、 2—クロ口フエ二ルチオ、 3—クロロフ ヱ二ルチオ、 4—クロ口フエ二ルチオ、 2—ブロモフエ二ルチオ、 3—ブロモフ ェニルチオ、 4一ブロモフエ二ルチオ、 4一フルオロフェニルチオ、 4一ョ一ド フエ二ルチオ、 2 , 4—ジブロモフエ二ルチオ、 2 , 6—ジブロ乇フエ二ルチオ 、 2， 4， 6—トリブロモフエ二ルチオ、 2—メチルフヱニルチオ、 3—メチル フエ二ルチオ、 4一メチルフヱニルチオ、 2—ェチルフヱニルチオ、 4一ェチル フヱニルチオ、 3—プロピルフエ二ルチオ、 4一 （tーブチル） フエ二ルチオ、 4一ペンチルフエ二ルチオ、 4一へキシルフェニルチオ、 2， 4ージメチルフエ 二ルチオ、 2 , 6—ジメチルフヱ二ルチオ、 2—メチルー 4ーェチルフヱニルチ ォ、 2， 4， 6—トリメチルフエ二ルチオ、 2—メ トキシフヱ二ルチオ、 3—メ トキシフヱ二ルチオ、 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2—エトキシフヱ二ルチオ、 4一エトキシフヱ二ルチオ、 3—プロボキシフヱ二ルチオ、 4— ( t一ブトキシ ) フエ二ルチオ、 4一ペンチルォキシフエ二ルチオ、 4—へキシルォキシフエ二 ルチオ、 2 , 6—ジメ トキシフエ二ルチオ、 2—メ トキシ一 4一エトキシフエ二 ルチオ、 2 , 4 , 6—卜リメトキシフエ二ルチオ、 2—クロロー 4—メチルフエ 二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4一メチルフエ二ルチオ、 2—クロロー 4—メ ト キシフエ二ルチオ、 2 , 6—ジクロロ一 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2—ブロモ 一 4—メ トキシフエ二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4ーメ トキシフエ二ルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4一エトキシフヱ二ルチオ基等のハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基および炭素数 1〜6のアルコキシ基を有することのあるフエニル チォ基を例示できる。 フェニ^環上に置換基として、 ハロゲン原子、 低級アルキル基および低級アル コキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜 3個有することのあるフヱニル低 級アルキルチオ基としては、 例えば、 フエ二ルメチルチオ、 2—クロロフヱニル メチルチオ、 3—クロ口フエ二ルェチルチオ、 4—クロロフヱニルプロピルチオ 、 2—ブロ乇フヱニルブチルチオ、 3—ブロモフエ二ルー tーブチルチオ、 4一 ブロモフヱニルペンチルチオ、 4—フルオロフェニルへキジルチオ、 4—ョード フエ二ルメチルチオ、 2 , 4—ジブロモフエ二ルメチルチオ、 2， 6—ジブロモ フエ二ルメチルチオ、 2 , 4， 6—トリブロモフエ二ルメチルチオ、 2—メチル フエ二ルメチルチオ、 1 , 3—ジメチルフエ二ルェチルチオ、 4—メチルフエ二 ルイソプロピルチオ、 2—ェチルフヱニルメチルチオ、 4—ェチルフエ二ルェチ ルチオ、 3—プロピルフエ二ルメチルチオ、 4一 （tーブチル） フエニルェチル チォ、 4一ペンチルフヱニルプロピルチオ、 4一へキシルフヱ二ルメチルチオ、 2 , 4—ジメチルフヱ二ルメチルチオ、 2 , 6—ジメチルフエ二ルェチルチオ、 2—メチル一 4一ェチルフエ二ルェチルチオ、 2 , 4， 6—トリメチルフエニル メチルチオ、 2—メ トキシフヱ二ルメチルチオ、 3—メ トキシフヱニルェチルチ ォ、 4ーメ トキシフエ二ルメチルチオ、 2—エトキンフエ二ルメチルチオ、 4— エトキンフヱニルェチルチオ、 3—プロポキシフエ二ルェチルチオ、 4一 （t— ブトキシ） フヱニルプロピルチオ、 4一ペンチルォキシフエ二ルメチルチオ、 4 一へキシルォキシフエ二ルメチルチオ、 2 , 6—ジメ トキシフヱ二ルェチルチオ 、 2—メトキシー 4—エトキシフエニルプロピルチオ、 2， 4， 6—トリメ トキ シフエ二ルメチルチオ、 2—クロロー 4—メチルフエ二ルェチルチオ、 2 , 6— ジブロモ一 4一メチルフエ二ルメチルチオ、 2—クロ口一 4ーメトキシフエニル プロピルチオ、 2 , 6—ジクロ口一 4—メトキシフエ二ルメチルチオ、 2—ブロ モ一 4ーメ トキシフエ二ルメチルチオ、 2， 6—ジブ口モー 4ーメトキシフエ二 ルェチルチオ、 2 , 6—ジブ口モー 4一エトキシフエ二ルメチルチオ基等のフエ ニル環上に置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基および炭素数 1〜6のアルコキシ基からなる群より選ばれた基を 1〜 3個有することがあり、 低級アルキル基部分の炭素数が 1〜 6のフエニル低級アルキルチオ基を例示でき な。 式： .
[0039] - S 0₂ NHR ⁹
[0040] (式中、 R ⁹ は前記に同じ。 ）
[0041] で表される置換基としては、 シクロプロピルスルファモイル基、 シクロプチルス ルファモイル基、 シクロペンチルスルファモイル基、 シクロへキシルスルファモ ィル基、 シクロォクチルスルファモイル基等の R ³ 力炭素数 3〜 8のシクロアル キル基であるもの； ピリジルスルファモイル基； フエニルスルファモイル基、 4 一クロ口フエニルスルファモイル、 4一シァノフエニルスルファモイル、 4ーメ チルフヱニルスルファモイル、 4一イソプロピルフエニルスルファモイル、 4— ブロモフエニルスルファモイル、 4ーメ トキシフエニルスルファモイル、 3—メ チルフエニルスルファモイル、 4ーメチルフヱニルスルファモイル、 2—メチル フエニルスルファモイル、 2—ブロモフエニルスルファモイル、 3—ブロモフエ ニルスルファモイル、 2—ブロモフエニルスルファモイル、 3—クロ口フエニル スルファモイル、 4一ョ一ドフエニルスルファモイル、 3 , 5—ジブロモフエ二 ルスルファモイル、 3， 5—ジクロ口フエニルスルファモイル、 3 , 5—ジョー ドフエニルスルファモイル、 2—ェチルフエニルスルファモイル、 3—ェチルフ ェニルスルファモイル、 4—プロピルフエニルスルファモイル、 2—ブチルフエ ニルスルファモイル、 2—プロピルフヱニルスルファモイル、 3， 5—ジメチル フエニルスルファモイル、 3 , 5—ジェチルフエニルスルファモイル、 3—メチ ルー 5—ェチルフヱニルスルファモイル、 3 , 5—ジブ口モー 4一メチルフエ二 ルスルファモイル、 3 , 5—ジクロロー 4一ェチルフエニルスルファモイル等の R ⁹ が、 フヱニル環上に置換基としてハロゲン原子、 シァノ基および炭素数 1〜 6のアルキル基からなる群から選ばれた基を 1〜 3個有することのある基があげ りれる。
[0042] 前記一般式 [ I ] で表される化合物には、 例えば以下の化合物が包含される。 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a〕 ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン、
[0043] 5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン、
[0044] 6—エトキシカルボニル— 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
[0045] 6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフヱニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0046] 6—メトキシー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0047] 6—フルオロー 7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0048] 6—クロロー 5—ェチルー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0049] 6—フエ二ルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0050] 6—メチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5 -a] ピリミジン、
[0051] 6—シクロへキシルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1， 5— a] ピリミジン、
[0052] 6—フエネチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0053] 6—べンジルー 7—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
[0054] 6 - (2—メ トキシフエ二ルメチル） 一7—ヒドロキシ一 3— （4—フエニル チォフエニル） ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン、
[0055] 6— （3， 5—ジメ トキシフエ二ルメチル） 一 7—ヒドロキシ一 3— (4—フ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0056] 6—エトキンカルボ二ルメチルー 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [l， 5 -a] ピリミジン、
[0057] 6一エトキシカルボ二ルブロピル一 7—ヒドロキシー 3— （ 3—メ トキシー 4 一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、 6—カルボキシー 7—ヒドロキシー 3— （3—メトキシー 4—フエ二ルチオフ ェニル） ビラゾロ [ 1 , 5 - a] ピリミジン、
[0058] 6—カルボキシェチル一 7—ヒドロキシー 3— （3—メ トキシー 4—フヱニル チォフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
[0059] 6—カルボキシー 7—ヒド口キシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン、
[0060] 6一力ルバモイルー 7—ヒドロキシー 2—メチルー 3— （4一フヱニルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0061] 6 - (N—フエ二ルカルバモイル） 一 7—ヒドロキシー 3— （4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0062] 6— （N— 3, 4, 5—トリクロ口フエニル） 力ルバモイルー 7—ヒドロキジ — 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0063] 6— (N—ェチル） 力ルバモイル— 7—ヒドロキシ一 3— (4—フヱニルチオ フエニル） ビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0064] 6—シァノー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン、
[0065] 6—ェトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフヱニル ) ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
[0066] 5, 7—ジヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 一 a ] ピリミジン、
[0067] 6—メ トキシカルボニル一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン、
[0068] 5—ヒドロキシー 6—メ トキシカルボ二ルー 3— (4—フヱ二ルチオフエニル ) ピラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン、
[0069] 5—イソプロピル一 6—イソプロボキシカルボニル一 3— （4—フヱニルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
[0070] 5—ヒドロキシ一 6—へキシルォキシカルボ二ルー 3― ( 4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
[0071] 7—ヒドロキシ一 5—シクロへキンルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a} ピリミジン、
[0072] 6—へキシルォキシカルボニル— 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
[0073] 7—ヒドロキシー 3— (3—メトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0074] 7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボニル一 3— （3—メトキシ一 4一フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
[0075] 7—ヒドロキシー 3— （3， 5—ジメトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0076] 3— （2—エトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピ リ ミジン、
[0077] 7—ヒドロキシー 2—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 -a] ピリ ミジン、
[0078] 7—ヒドロキジ一 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、
[0079] 7—ヒドロキシー 2—メトキシメチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラブロ [し 5— a] ピリミジン、
[0080] 7—ヒドロキシー 2—トリフルォロメチル一 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
[0081] 5—メチル一2—ェトキシメチルー 3— （3—メトキシ一 4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0082] 7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メトキシメチルー 3— （4一 フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、
[0083] 7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 2—トリフルォロメチルー 3 - ( 4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、
[0084] 5， 7—ジヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、
[0085] 5, 7—ジヒドロキシー 6—ブトキシカルボ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、 一 —
[0086] 5, 7 ジヒドロキシー 6— t一ブトキシカルボ二ルー 3— (4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン、
[0087] 5, 7—ジヒドロキシー 6—へキシルォキシカルボ二ルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
[0088] 7—ヒドロキシー 5—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1, 5— a] ピリミジン、
[0089] 7—ヒドロキシー 5—シクロプロピル一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピ ラブロ [ 1 , 5— a] ピリミジン、
[0090] 7—ヒドロキン一 5—クロルメチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [1 , 5— a] ピリミジン、
[0091] 7 -ヒドロキジ一 5—フエ二ルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリミジン、
[0092] 5 H- 6, 7—ジヒドロー 8—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) —シクロペン夕 〔d〕 ピラブロ 〔1, 5— a〕 ピリミジン、
[0093] 5ーェチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
[0094] 7—ヒドロキシー 5—トリフルォロメチルー 3— （4一フエ二ルチオフヱニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
[0095] 5—メチル— 6—エトキシカルボニル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [ 1 , 5 -a] ピリミジン、
[0096] 6—ァセチルー 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン、
[0097] 6—ベンゾィル一 7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [ 1， 5— a] ピリミジン、
[0098] 7—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフエニル） _ 6—トリフルォロアセ チルピラブロ [ 1， 5— a] ピリミジン、
[0099] 7—ヒドロキシー 6— ( 1 —ヒドロキシェチル） 一 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5— a] ピリ ミジン、
[0100] 7—ヒドロキン— 6— （ 一ヒドロキシベンジル） 一 3— (4—フエ二ルチオ フエ二ル-) ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン、
[0101] 7—ヒドロキシー 6— (1—ヒドロキシー 2, 2， 2—トリフルォロェチル） — ₃一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
[0102] ₇ーヒドロキシー 6— （3—ブロモ一4—メトキシフエ二ル） 一 3— （4ーフ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン、
[0103] 次に、 前記一般式 [Π]で表される化合物の代表例を第 1表に示す。
[0104] Δ9£一
[0105]
[0106]
[0107] o
[0108]
[0109] 03
[0110] O
[0111] C CN CN
[0112]
[0113] -J- 3 IT.
[0114] CN
[0115] 6090/Ζ6 OAV 9G.9£o/f/<llIeI.
[0116]
[0117] 9卜£ I6d£vh>d
[0118] 960ミ9 Z6 OAV
[0119]
[0120] 60/s OAV/ 990.§06df/cl.d
[0121]
[0122]
[0123]
[0124] .9ειedsod 9609
[0125]
[0126] ΐ ¾
[0127] - 前記一般式 [I] で表される本発明化合物は、 種々の方法により製造することが でき、 例えば下記反応工程式一 1〜2 0に示される方法により製造することがで さな o
[0128] 反応工程式一
[0129]
[0130] (2) (l-a)
[0131] (式中、 R ^{2 1}は低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 R ^u、 R ^{1 2}および R ^{1 8}は 同一または異なって低級アルキル基を示し、 R ^{1 0}は水素原子または低級アルキル 基を示し、 R ' 、 R³ 、 R⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0132] 上記反応は、 一般式 (2) で表される化合物と一般式 (3) で表される化合物とを 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応させ、 一般式（I-a で表される本 発明化合物を得るものである。
[0133] 上記溶媒としては、 例えばピリジン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン （TH F) 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N—ジメチルホルムアルデヒド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 ァセトニ卜リル等の非プロト ン性極性溶媒があげられる。 また、 上記酸としては、 例えば無水塩化アルミニゥ 厶、 塩化第 2スズ、 四塩化チタン、 三塩化ホウ素、 三フッ化ホウ素一ェチルエー テル錯体、 塩化亜鉛等のルイス酸、 リン酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸、 トリ クロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 酢酸等の有機酸があげられ 上記化合物 (2) に対する化合物 (3) の使用割合は、 少なくとも等モル、 好まし くは、 1〜1. 5倍モル量とするのがよい。 また、 化合物 (2) に対する酸の使用 割合は、 1〜50倍モル量、 好ましくは 1〜20倍モル量とするのがよレ、。 反応 は、 通常 50〜 1 50て、 好ましくは 80〜 1 20。Cにて行われ、 1〜 6時間程 度で終了する。
[0134] また、 上記反応においては、 一般式（[-a) で表される化合物として、 R¹ が水 素原子であり、 R³ が水酸基である化合物と、 R¹ 力水酸基であり、 R³ が水素 原子である化合物とが同時に得られる。 これらの分離は、 従来公知の種々の方法 により行うことができ、 例えばそれぞれのアルコール等の溶媒に対する溶解度の 違いを利用して行うことができる。
[0135] 反応工程式一 2
[0136]
[0137] (2) (i-b)
[0138] (式中、 R³'は低級アルキル基を示し、 R⁴ 、 R⁵ 、 R'Iおよび R¹²は前記と 同じでめ o。 )
[0139] 上記反応は、 一般式 (2) で表される化合物と一般式 (4) で表される化合物とを 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応させ、 一般式 Π- b) で表される本 発明化合物を得るものである。
[0140] この反応に用いられる溶媒および酸としては、 前記反応工程式一 1で示したも のをあげることができる。
[0141] 上記化合物 (2) に対する化合物 (4) の使用割合は、 少なくとも等モル、 好ま.し くは 1〜1. 5 ίきモル量とするのかよい。 また、 上記化^物 (2) に対する酸の使 用割合は、. 1〜1 0 0倍モル量、 好ましくは 1〜5 0倍モル量とするのがよい。 反応は、 通常 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cにて行われ、 1〜5時 間程度で終了する。
[0142] 反応工程式一 3
[0143]
[0144] (5) (2)
[0145] (式中、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0146] この反応は、 上記式 (5) で表される化合物から、 無溶媒または適当な溶媒中で 塩基の存在下、 式 (2) で表される化合物を得るものである。
[0147] この反応に用いられる塩基としては、 例えば水酸化ナ卜リゥ厶、 水酸化力リゥ 厶等のアル力リ金厲水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩等 の無機塩基があげられる。
[0148] また、 溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであれば、 いずれも使用す ることができ、 例えばメタノール、 エタノール等の低級アルコール、 低級アルコ ールと水との混合溶媒等があげられる。 上記混合溶媒を用いる場合、 低級アルコ ールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0 ： 1程度の範囲とすればよい。
[0149] 化合物 (5) に対する塩基性化合物の使用割合は、 1〜5 0倍モル量、 好ましく は i〜2 0倍モル量とするのがよい。 また、 反応温度は室温〜 1 ϋ 0 C、 好まし くは 3 0〜1 0 0 °Cとするのがよい。 反応時問は、 〖 0分〜 2時間程度であるつ 反応工程式— 4
[0150]
[0151] (5)
[0152] (式中、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0153] この反応は、 式 (6) で表される化合物に、 氷冷下、 セミカルバジド ·鉱酸塩を 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜1 . 2倍モル量程度滴下し、 つづいて室温 下で約 4〜1 5時間反応させて、 式 (5) で表される化合物を得るものである。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであれば、 いずれも使用することができ、 例えばメタノール、 エタノール等の低級アルコー ル、 低級アルコールと水との混合溶媒等があげられる。 上記混合溶媒を用いる場 合、 低級アルコールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0： 1程度の範囲とすれば よい。
[0154] 反応工程式- 5
[0155] (式中、 R ^{1 3}は低級アルキル基を示し、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ） この反応は、 式 (7) で表されるァセトニトリル誘導体と特定のエステルとを反 応させ、 式（6) の化合物を得るものである。
[0156] 上記エステルとしてギ酸エステルを用いると、 基 R ⁵ は水素原子となる。 ギ酸 エステルとしては、 ギ酸メチル、 ギ酸ェチル等を例示することができる。
[0157] この反応は、 不活性溶媒中で行われるものである。 この不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等を例示することができる。 化合物 (7) に対するエス テルの使用割合は、 少なくとも等モル量であればよいが、 1 . 0 5〜 1 . 2 5倍 モル量であることが好ましい。 また、 反応は、 通常氷冷下で約 5〜 2 0分間、 次 いで室温下で約 4〜1 5時間行わせるのが好ましい。 反応を十分に進行させるた めに、 ナトリゥムメトキシド等のナトリゥ厶アルコキシド、 水素化ナトリゥム等 の金属水素化物を、 エステルに対して、 少なくとも等モル量程度存在させておく ことが好ましい。
[0158] 反応生成物 (6) は、 反応液に水を加えて水層を分取し、 塩酸等の鉱酸により水 層の p Hを 3〜4に調整して析出させる。
[0159] 反応工程式— 6
[0160]
[0161] (8) (9)
[0162] (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R ^{1 4}は低級アルキル基を示し、 R ⁴ は前記と 同じである。 ）
[0163] この反応は、 一般式 (8) で表される化合物を水素化還元剤を用いて還元するこ とにより、 式 (9) で表される化合物を得、 次いでこの式 (9) で表される化合物を ハロゲン化剤と反応させることにより、 一般式 (10)で表される化合物を得、 さら にこの化合物（10)にシアン化合物を反応させることにより、 反応工程式一 5の出 発材料である化合物 (7) を得るものである。
[0164] 化合物 (8) から化合物 (9) を得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 上記溶媒 としては、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライム等 のエーテル類；へキサン、 ヘプ夕ン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン等 の芳香族炭化水素等があげられる。 また、 この反応に用いられる水素化還元剤と しては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化アルミニウム、 水素化ジイソプロ ピルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム—塩化アル ミニゥ厶、 ジボラン等があげられる。 化合物 (8) に対する水素化還元剤の使用量 は、 少なくとも 0 . 5倍モル量、 好ましくは 0 . 6〜1 . 2倍モル量程度が適当 である。 反応は、 通常、 氷冶下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0て程度で行われ 約 3 0分〜 1 0時間で終了する。
[0165] 化合物 (9) から化合物 (10)を得る反応は、 無溶媒または適当な溶媒中で行われ る。 この反応で用いられる溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン 等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。 また、 この反応に用いられるハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 臭化 チォニル等のハロゲン化チォニル、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等のハロゲ ン化水素、 三塩化リン、 三臭化リン等のハロゲン化リンがあげられる。 化合物 (9) に対するハロゲン化剤の使用量は、 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜1 . 3倍モル量である。 反応は、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °C程度で行 われ、 約 3 0分〜 5時間で終了する。
[0166] 化合物 (10)から化合物 (7) を得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 この反応 で用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級ァ ルコール、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルスル ホキシド （DMS O) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （HMP A) 等の非プロ トン性極性溶媒、 およびこれらと水との混合溶媒等があげられる。 また、 この反 応に用いられるシアン化合物としては、 シアン化カリウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化銀、 シアン化銅、 シアン化カルシウム等があげられる。 化合物（10)に対 するシァン化剤の使用量は、 少なくとも等モル量、 好ましくは 1〜 1 . 3倍モル 量である。 反応は、 室温〜 1 5 0で、 好ましくは室温〜 1 0 0 °C程度で行われ、 約 1〜2 4時間で終了する。
[0167] 反応工程式一 7
[0168]
[0169] (8) ( 式中、 ^{1 4}および R ⁴ は前記と同じである。 ）
[0170] この反応は、 一般式（11)で表される化合物を通常のエステル化反応に付すこと により、 上記反応工程式- 6 の出発原料である一般式 (8) で表される化合物を得 るものである。
[0171] 上記のエステル化反応は、 例えば触媒の存在下で化合物（11)に一般式：
[0172] R ^{, 4} - 0 H
[0173] (式中、 R ^{1 4}は前記と同じである。 ）
[0174] で表されるアルコール類を反応させることにより行なわれる。 使用される触媒と しては、 エステル化反応に慣用の触媒が用いられ、 具体的には塩化水素、 濃硫酸、 リン酸、 ポリリン酸、 三フッ化ホウ素、 過塩素酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロロメ夕ンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸、 トリクロロメタンスルホン 酸無水物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物等の酸無水物、 塩化チォニル等 の触媒があげられる。 また、 カチオン交換樹脂 （酸型） も使用できる。 上記のェ ステル化反応は、 無溶媒または適当な溶媒の存在下に行なわれる。 使用される溶 媒としては、 エステル化反応に惯用の溶媒のいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類などが挙げられる。 化合物（11)に対する酸の 使用割合は、 等モル〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは 1 0〜3 0倍モル量とするの がよい。 また、 反応温度は一 2 (TC〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 5 0 °Cで行な うのがよい。
[0175] また、 化合物 (8) は、 化合物（11)のアルカリ金厲塩 （例えばナトリウム塩、 力 リウム塩等） に、 一般式：
[0176] R - X
[0177] (式中、 R ^{1 4}および Xは前記同じ）
[0178] で表されるハライ ド化合物を反応させる方法、 化合物（11)に、 ジァゾメタン、 ジ アブェタン、 ジァゾプロパン等のジァゾアルカン類を反応させる方法、 化合物 (1 Πのカルボキシ基を反応性基（酸塩化物、 アミ ドまたは無水物） に変換した後、 —般式： .
[0179] R ^{1 4} - O H
[0180] (式中、 R ^{1 4}は前記と同じ）
[0181] で表されるアルコール類を反応させる方法等によっても得ることができる ( れ らのエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができる。
[0182] 反応工程式一 8
[0183]
[0184] (11 )
[0185] ( 式中、 Xおよび R ⁴ は前記と同じである。 ）
[0186] この反応は、 一般式 (12)で表される安息香酸誘導体と、 一般式 (27)で表される フエ二ルチオ誘導体とを反応させて、 上記反応工程式— 7の出発原料である一般 式（11)で表される化合物を得るものである。 この反応は、 適当な溶媒中にて水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下で行われる。 使用される溶媒と しては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 N, N—ジメチルァセトァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （H M P A) 等の非プロトン性極性溶媒が例示できる。
[0187] 化合物 (12)に対する化合物 (27)の使用割合は、 少なくとも等モル量、 好ましく は、 少し過剰に用いるのがよい。 また、 塩基性化合物は、 化合物（12)および化合 物 (27)の塩を形成させるため、 化合物（12)に対して、 少なくとも 2倍モル量、 好 ましくは少し過剰に用いるのがよい。 反応は、 通常、 室温〜 1 8 0 °Cにて行われ、 3 0分〜 2 4時間程度で終了する。 反応工程式— 9
[0188]
[0189] α - a) (I-c)
[0190] (式中、 R ¹ 、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ および R ^{2 1}は前記と同じである。 ）
[0191] この反応は、 上記反応工程式— 1で得た化合物（[-a) 力、ら、 基 R ^{2 1}で表される 低級アルコキシカルボ二ル基を脱離させて、 一般式 (1- c) で表される化合物を得 るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて酸の存在下で行われる。 溶媒としては、 この反応に悪影響を与えない溶媒であれば、 レ、ずれの溶媒も使 用でき、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ピリ ジン、 ピぺリジン、 トリェチルァミン等のアミン類、 へキサン、 ヘプタン等の脂 肪族炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 ジ メチルホルムアミ ド （DMF ) 、 へキサメチルリン酸トリアミ ド （HMP A)、 ジメチルスルホキシド （DM S O) 等の非プロトン性極性溶媒、 二硫化炭素、 水 等があげられる。
[0192] 使用される酸としては、 上記反応工程式— 1で示したものがあげられる。 化合物（1-a) に対する酸または塩基の使用割合は、 1〜2 0 0倍モル量、 好ま しくは 1〜1 0 0倍モル量とするのがよい。 また、 反応は室温〜 2 0 0 ° (：、 好ま しくは 5 0〜2 0 0 °Cの温度条件下で、 5分〜 5時問、 好ましくは 1 0分〜 3時 間程度行なえばよい。
[0193]
[0194] (13) (14)
[0195] (式中、 R ¹ 、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ および R ^{1 4}は前記と同じである。 ）
[0196] この反応は、 一般式 (13)で表される化合物を加水分解して一般式 (14)で表され る化合物を得るものである。 反応は適当な不活性溶媒中にて塩基性化合物または 酸性化合物の存在下で行われる。 不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 ジメチルエーテル、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァニツール等のエーテル類等があげられる。 上記塩基性化合物とし ては、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルァミン等のトリアルキルァミン、 ピ リジン、 ピコリン、 1 , 5—ジァザビシクロ 〔4 , 3 . 0〕 ノネン一 5、 1 , 4 —ジァザビシクロ 〔2 . 2 . 2〕 オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデセン— 7などの有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のァ ルカリ金厲水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩等の無機塩 基があげられる。 酸性化合物としては、 例えば無水塩化アルミニウム、 塩化第 2 スズ、 四塩化チタン、 三塩化硼素等のルイス酸、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸 等の無機酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 酢酸、 ギ 酸等の有機酸、 さらに酸型イオン交換樹脂等があげられる。
[0197] これらの塩基性化合物または酸性化合物は化合物（13)に対して、 1 〜100 倍モ ル量、 好ましくは 1 〜20倍モル量の割合で使用するのが適当である。 反応は一 2 0〜1 0 0 °C、 好ましくは一 1 0〜8 0 °Cの温度条件下で約 3 0分〜 4 8時間、 好ましくは 1〜2 4時間程度行えばよい。
[0198] また、 接触還元法による脱エステル化反応を使用してもよい。
[0199] 反応工程式一 1 1
[0200]
[0201] (14) (15) (式中、 R ¹ 、 R ³ 、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0202] 上記反応工程式一 1 0で得た一般式 (14)で表される化合物から脱炭酸にて一般 式 (15)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中 にて化合物（14)を塩基性化合物の存在下で行われる。 また、 反応は必要に応じて 封管中で行ってもよい。 塩 性化合物としては、 例えばァニリン、 N, N—ジメ チルァ二リン、 N， N—ジェチルァニリン、 N—メチルァニリン、 N—ェチルァ 二リン、 ピリジン、 ひ一ピコリン、 /3—ピコリン、 7—ピコリン、 2， 3—ルチ ジン、 2 , 4—ルチジン、 2 , 5—ルチジン、 2， 6—ルチジン、 3 , 4—ルチ ジン、 3， 5—ルチジン、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ェチルァミン、 メチルァミン、 アンモニアなどがあげらる。
[0203] 反応は、 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 3 0〜1 0 0 °Cの温度条件下で約 1 0分〜 1 2時間、 好ましくは約 3 0分〜 6時間行えばよい。 反応工程式一 1 2
[0204] ( ） (16)
[0205] (式中、 R¹、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶ および R¹⁴は前記と同じである。 ）
[0206] —般式 (13)で表される化合物にァミン化合物 R^e NH₂ を反応させて一般式
[0207] (16)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中に て行われる。 ァミン化合物として、 例えばァニリンを用いるときは前記一般式 [I ] における R² 力、 'N-フヱニルカルバモイル基である化合物（16)が得られる。 上記 アミン化合物は化合物 (13)に対して等モル量〜 1 00倍モル量、 好ましくは 1 0
[0208] 〜50倍モル量の割合で使用される。
[0209] 反応は、 0〜200 °C、 好ましくは 1 00〜1 80での温度条件下で約 1 0分
[0210] 〜5時間、 好ましくは約 30分〜 3時間行えばよい。
[0211] 反応工程式— 1 3
[0212] -
[0213] (式中、 R ' 、 R ³ 、 R ⁴、 R ⁵ および R ^s は前記と同じである。 ）
[0214] この反応は、 一般式（14)で表される化合物のカルボキシル基をチォニルクロラ イドにてクロ口ホルミル基に変換し、 ついでァミン化合物 R ^s NH₂ を反応させ て、 基： R ^s NH C O—を有する一般式 (17)で表される化合物を得るものである。 反応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて行われる。
[0215] チォニルクロライドの使用量は、 化合物（14)に対して等モル量〜 1 0 0倍モル 量、 好ましくは 2〜1 0倍モル量の割合で使用される。 反応は、 一 1 0〜1 0 0 °C、 好ましくは— 5〜 2 5 °Cの温度条件下で約 5分〜 1 0時間、 好ましくは約 1 0分〜 3時間行えばよい。 なお、 チォニルクロライドに代えて三塩化リン、 五塩 化リン等を用いてもよい。
[0216] カルボキシル基をクロ口ホルミル化した生成物に対する上記ァミン化合物の使 用量は等モル量〜 5 0倍モル量、 好ましくは 1〜 3倍モル量の割合でよい。 反応 は、 一 1 0〜1 0 0 °C、 好ましくは一 5〜2 5 °Cの温度条件下で約 5〜2 0時間、 好ましくは約 1 0分〜 3時間程度行われる。
[0217] 反応工程式— 1 4
[0218]
[0219] (18) (19)
[0220] (式中、 R ¹ 、 R ³、 R および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0221] この反応は、 一般式（18)で表される化合物の力ルバモィル基をチォニルクロラ ィドでシァノ基に変換して、 一般式（19)で表される化合物を得るものである。 反 応は、 無溶媒または適当な溶媒中にて行われる。 チォニルクロライドの使用量は、 化合物（18)に対して等モル量〜 50倍モル量. 好ましくは 2〜1 0倍モル量の割合で使用される。 反応は、 — 1 0〜1 0 0で、 好ましくは 0 °C〜室温下で約 5分〜 20時間、 好ましくは約 1 0分〜 5時間行え ばよい。
[0222] 使用可能な溶媒としては、 例えば反応工程式一 1であげたと同様な溶媒があげ られる。 なお、 チォニルクロライドに代えて五塩化リン、 塩化ホスホリル、 五酸 化リンなどを使用してもよい。
[0223] 反応工程式— 1 5
[0224] R² C0₂R 14
[0225] 14— HCOzR¹⁵
[0226] R²CH₂C0₂R ヽ z
[0227] ΝαΗ CH
[0228] (20)
[0229] CHO
[0230] (21)
[0231]
[0232] (23)
[0233] (式中、 R²、 R⁴ 、 R⁵ および R'⁴は前記と同じ、 Phはフエニル基、 R'⁵は低 級アルキル基を示す。 ）
[0234] この反応は、 一般式 (20)で表されるエステル化合物にギ酸エステルを反応させ て、 位にホルミル基が導入された化合物 (21)を得、 この化合物（21)に一般式 - -
[0235] C2) で表される化合物を反応させて、 一般式 (23)で表される本発明化合物を得る ものである。
[0236] ホルミル基を導入する反応は適当な不活性溶媒中にて水素化ナトリゥ厶の存在 下で行われる。 ギ酸エステルの使用量は、 エステル化合物 (20)に対して 1〜5倍 モル量、 好ましくは 1〜2倍モル量である。 また、 水素化ナトリウムの使用量は 1〜5倍モル量、 好ましくは 1〜2倍モル量である。 使用可能な溶媒としては、 例えば反応工程式- 1であげたと同様な溶媒があげられる。 反応は、 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 0〜4 0 °Cで約 1〜4 8時間、 好ましくは約 5〜2 4時間行えば よい。
[0237] 生成した化合物 (21)は反応液から単離してまたは単離することなく、 次の化合 物 (2) との反応に使用することができる。 化合物 (21)に対する化合物 (2) の使用 割合は 0 . 1〜1倍モル量、 好ましくは 0 . 5〜1倍モル量である。 また、 反応 は、 3 0〜 1 2 0 ° 好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cで約 3 0分〜 1 0時間、 好まし くは約 3〜 5時間行えばよい。
[0238] 反応工程式— 1 6
[0239] (6) (2)
[0240] (式中、 R ⁴ および R ⁵ は前記と同じである。 ）
[0241] この反応は、 一般式 (6) で表される化合物から直接一般式 (2) で表される化合 物を得るものである。 すなわち、 化合物（6) に対してヒドラジン ΝΗ₂ΝΗ₂ · Η₂0 ま たはその 2塩酸塩もしくは硫酸塩を酢酸または鉱酸の存在下で反応させる。 上^ ヒドラジンは、 好ましくは 1〜2倍モル当量で用い、 好ましくは室温ないし 1 0 0°Cの温度で反応させればよい。 また、 酢酸または鉱酸はヒドラジン NH₂NH₂に対 して好ましくは 1〜 2倍モル当量で用いるのが適当である。
[0242] 反応工程式一 1 7
[0243]
[0244] (25)
[0245] 塩基
[0246]
[0247] (I-d)
[0248] (式中、 R³、 R^J および R⁵ は前記と同じ、 R^{l s}、 R'⁷および R¹³は同一また は異なって低級アルキル基である。 ） - この反応は、 一般式 (2)で表される化合物から一般式 (25)で表される化合物を経 て、 一般式 α-d) で表される化合物を得るものである。 化合物 (2)から化合物 (25) への反応は、 基本的に前記反応工程式- 1と同様にして行うことができる。 すなわ ち、 化合物 (2)に化合物 (24)を、 無溶媒または適当な溶媒中、 酸の存在下で反応さ せ、 化合物 (25)を析出させる。 使用可能な溶媒、 酸ならびに化合物 (2)と化合物
[0249] (24)との使用割合などは反応工程式- 1と同じでよい。 反応は通常、 室温〜 1 5 0 て、 好ましくは室温〜 8 0てで、 5分〜 2時間程度で終了する。
[0250] 反応後、 生成した化合物 (25)を反応液から分離し、 洗浄後、 溶媒中にて塩基の 存在下で反応させて化合物（I - d) を得る。 溶媒としては、 例えばメタノール、 ェ 夕ノール、 イソプロパノール等の低級アルコール類、 ジォキサン、 テトラヒドラ フラン (THF) 等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N ージメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチルスルホキシド (DMS0)等の非プロトン性 極性溶媒等があげられる。
[0251] また、 使用可能な塩基としては、 例えばナトリゥムェトキシド等のナトリゥ厶 アルコキシド、 水素化ナトリウム等があげられる。 塩基の使用割合は、 化合物
[0252] (25)に対して等モル量、 好ましくは 1〜3倍モル量であるのが適当である。 反応 は、 通常、 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °Cで 1〜 7 2時 [¾!程度、 好ましく は 1 0〜 4 8時間程度で終了する。
[0253] 反応工程式— 1 8
[0254]
[0255] ( 1- d ) (I- e ) ( 式中、 R ²、 R ⁴、. R ⁵ および R ' ^sは前記と同じである。 ） この反応は、 一般式（I-d) で表される化合物を還元して、 一般式（I-e) で表さ れる化合物を得るものである。 反応は溶媒中にて還元剤の存在下にて行われる。 溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アル コール類、 ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (DMF) 、 ジメチル スルホキシド (DMS0)等の非プロトン性極性溶媒、 水等があげられる。
[0256] また、 還元剤としては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナ トリウム、 ジボラン、 水素化ジィソプチルアルミニゥ厶等があげられる。 還元剤 として水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、 溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール等の低級アルコールと水との混合溶媒を使用するの力、'好ましい。 低級アル コールと水との混合割合は 1 ： 1 ~ 1 0 ： 1程度であるのが好ましい。 また、 水 素化ホウ素ナトリウムの安定性のため、 塩兹を加えるのが好ましい。 かかる塩基 としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ厶等のアル力リ金属水酸化物 があげられる。 塩基の使用割合は水素化ホウ素ナ卜リゥ厶に対して 1〜5 0倍モ ル量、 好ましくは 1〜1 0倍モル量であるのが適当である。
[0257] 反応は、 氷冷下ないし 1 5 0 °C、 好ましくは 3 0〜1 0 (TCで、 約 3 0分〜 5 時間で終了する。
[0258]
[0259] ( I一 c ( I- f ) (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同じで
[0260] ¾ ο ノ
[0261] この反応は、 一般式 (I-C) で表される化合物に、 無溶媒または溶媒中にて、 ハ ロゲン化剤を反応させて、 一般式 (I- f) で表される化合物を得るものである。 溶媒としては、 反応工程式- 1で例示した溶媒が使用可能である。 また、 ハロゲ ン化剤としては、 例えは ブロムスクシンイミ ド、 N-クロルスクシンイミ ド、 - ブロモカプロラクタム、 L3-ジブロモ -5,5- ジメチルヒダントイン、 臭素、 塩素、 塩化スルフリル等があげられる。
[0262] ハロゲン化剤の使用量は、 一般式 (I- c) で表される化合物に対して 1〜2倍モ ル量、 好ましくは 1〜1. 5倍モル量であるのが適当である。
[0263] 反応は、 0〜 50 °C、 好ましくは 0でないし室温で、 約 30分ないし 5時間で 終了する。
[0264] 反応工程式— 20
[0265]
[0266] (式中、 R³°は低級アルキル基、 R² 、 R* および R⁵ は前記と同じである。 ） この反応は、 一般式 (2) で表される化合物に、 無溶媒または溶媒中にて、 一般 式 (26)で表されるマロンジアルデヒドのァセタール誘導体を反応させて、 一般式 (I-g) で表される化合物を得るものである。
[0267] 溶媒としては、 反応工程式- 1で例示した溶媒が使用可能てあるつ 一般式 (26)で 表されるマロンジアルデヒドのァセタール誘導体は、 化合物 (2) に対して少なく とも等モル量、 好ましくは 1〜2 0倍モル量であるのが適当である。
[0268] 反応は、 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 0〜1 3 0 °Cで、 約 2〜2 4時間で終 Γする。
[0269] —般式 Π] で表わされる化合物は医薬的に許容される酸を作用させることによ り容易に塩を形成し得る。 該酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素 酸等の無機酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン 酸、 安息香酸、 酢酸、 P-トルエンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸があ げられる。
[0270] 本発明の化合物 [Π は、 当然に光学異性体ならびにシン異性体およびアンチ異 性体を含むものである。 これらの異性体は、 慣用の分割法、 例えば、 光学分割剤 を使用する方法、 酵素を使用する方法などで分離することができる。
[0271] 上記一般式 [ 1 1 ]で表される化合物は桠々の方法により製造することができる力 例えば下記反応工程式一 2 1〜2 6に示される方法により製造することができる。 反応工程式一 2 1
[0272]
[0273] (30) (ID (式中、 R ⁷ および R ⁸ は前記と同じ。 ）
[0274] 一般式 〔Π〕 で表わされる本発明の化合物は、 一般式 (30)の化合物と、 オルト ギ酸メチ儿、 オル卜ギ酸ェチル等のオル卜ギ酸アルキルとを反応させることによ り得られる。 上記反応は、 反応に悪影響を与えない溶媒中でも行うことかできる 力、 オルトギ酸アルキルが溶媒としても機能するため、 溶媒は必ずしも必要では なレ、o - 上記反応は、 一般式（30)の化合物に対してオルトギ酸アルキルを 1〜 1 5倍モ ル量程度用い、 通常 8 0〜1 2 0 °Cにて約 2 0分〜 1 5時間反応させることによ り終了する。
[0275] この反応で溶媒を用いる場合には、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン性極性溶媒、 これらを混合した混合溶媒等が使用可能である。 N， N—ジメチルホル厶アミ ド を溶媒として用いた場合、 この反応は約 2 0分〜 2時間程度反応させることによ り終了する。
[0276] 反応工程式一 2 2
[0277] 0
[0278] II
[0279]
[0280] ( 30)
[0281] ( 31) ( 32 ) (式中、 R ⁷ および R ⁸ は前記と同じ。 ）
[0282] 上記反応は、 一般式 (31) のァセ卜二卜リル誘導体とギ酸エステルとを反応さ せて、 一般式（32) の化合物を得た後、 この化合物 （32) とセミカルバジドの塩 酸塩や硫酸塩等のセミカルバジド鉱酸塩とを反応させ、 一般式 (30) の化合物を 製造する反応である。
[0283] 一般式 （31) の化合物とギ酸エステルとの反応に使用される溶媒としては、 反 応に影響を及ぼさない溶媒、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等を例示す ることができる。 一般式 （31) の化合物に対するギ酸メチル、 ギ酸ェチル等のギ 酸エステルの使用割合は、 少なくとも等乇ル量であり、 好ましくは 1 . 0 5〜し 2 5倍モル量用いて反応させるのがよい。 本反応は、 通常、 氷冷下にて、 5分〜 2 0分程度反応させ、 次に室温下、 4〜1 2時間程度反応させるのが好ましい。 また、 上記反応に際し、 反応を十分に進行させる為にナトリウムメトキシド等の ナトリゥ厶アルコキシドを、 上記ギ酸エステルに対して少なくとも等モル量程度 存在させるのが好ましい。 反応終了後、 水を加え水層を分取し、 塩酸等の鉱酸に より p Hを 3〜4に調整し、 一般式 (32) の析出結晶を得る。
[0284] 次に、 得られた一般式 (32) の化合物に、 氷冷下セミカルバジド '鉱酸塩を少 なくとも等モル量、 好ましくは i〜 1 . 2倍モル量程度滴下し、 続いて、 室温下、 4〜1 5時間程度反応させ一般式 (30) の化合物を得る。 上記反応において使用 される溶媒としては、 反応に影響を及ぼさない溶媒、 例えばメタノール、 ェ夕ノ 一ル等の低級ァルコール、 またはこれら低級ァルコールと水との混合溶媒を例示 できる。 上記混合溶媒を使用する場合、 低級アルコールと水との混合割合は、 1 ： 1〜1 0 ： 1程度の範囲のものを使用できる。
[0285] 反応工程式— 2 3
[0286]
[0287]
[0288] (35) (式中、 R ⁴ °は低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 R ⁷ および R 8 は前記に同じ。 ）
[0289] この反応は、 一般式 (33)で表わされる化合物を水素化還元剤を用いて、 還元す ることにより、 一般式 (34)で表わされる化合物を得、 ついでこの一般式 (34)で表 わされる化合物をハロゲン化剤と反応させることにより、 一般式 (35)で表わされ る化合物を得、 さらにこの化合物にシアン化合物を反応させることにより、 反応 工程式— 2 2の出発材料である一般式 (31) で表わされる化合物を得るものであ 。
[0290] 一般式 (33)で表わされる化合物から、 一般式 (34)で表わされる化合物を得る反 応は、 適当な溶媒中で行われる。 上記溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジグライム等のエーテル類；へキサン、 ヘプタン等 の脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素等があげられる。 ま た、 この反応に用いられる水素化還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 7 素化アルミニウム、 水素化ジイソプロピルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウ 厶、 水素化ホウ素ナトリウム一塩化アルミニウム、 ジボラン等があげられる。一 般式 (34)で表わされる化合物に対する、 水素化還元剤の使用量は、 少なくとも 0 . 5倍モル量、 好ましくは 0 . 6〜1 . 2倍モル量程度用いる。 また、 この反応は、 通常、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °C程度で行われ、 3 0分〜 1 0時 問程度で終了する。
[0291] 上記一般式 (34)で表わされる化合物から、 一般式 (35)で表わされる化合物を得 る反応は、 無溶媒または適当な溶媒中で行われる。 この反応で用いられる溶媒と しては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素があげられる。 また、 この反応に用いられるハ ロゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 臭化チォニル等のハロゲン化チォニ ル、 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等のハロゲン化水素、 三塩化リン、 三臭化 リン等のハロゲン化リン力あげられる。 一般式 (35)の化合物に対する上記ハロゲ ン化剂の使用量は、 少なくとも等モル、 好ましくは i〜し 3倍モル量である。 また、 この反応は、 氷冷下〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °C程度で行われ、 3 0分〜 5時間程度で終了する。
[0292] 上記一般式 (35)で表わされる化合物から、 一般式 (31) で表わされる化合物を 得る反応は、 適当な溶媒中で行われる。 この反応で用いられる溶媒としては、 メ 夕ノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール、 N, N—ジメチルホ ルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 およびこれらと水との混合溶媒等があげられる。 また、 この反 応に用いられるシアン化合物としては、 シアン化カリウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化銀、 シアン化銅、 シアン化カルシウム等があげられる。 一般式 (35)で表 わされる化合物に対する上記シアン化剤の使用量は、 少なくとも等モル、 好まし くは 1〜1 . 3倍モル量である。 また、 この反応は、 室温〜 1 5 0 °C、 好ましく は室温〜 1 0 0 °C程度で行われ、 1〜 5時間程度で終了する。
[0293] 反応工程式一 2 4
[0294]
[0295] (式中、 R ⁷ 、 R ⁸ および R ^{4 0}は前記に同じ。 ）
[0296] この反応は、 一般式 (36)で表わされる化合物を通常のエステル化反応に付すこ とにより、 一般式 (33)で表わされる化合物を得るものである。
[0297] 上記のエステル化反応は、 例えば、 触媒の存在下、 一般式 (36)の化合物に一般 式
[0298] R O H
[0299] (式中、 R ^{l fl}は前記と同じ）
[0300] で表わされるアルコール類を反応させることにより行われ、 使用される触媒とし ては、 エステル化反応に惯用の触媒が用いられる。 具 ί本的には、 塩化水素、 酸、 リン酸.、 ポリリン酸、 三フッ化ホウ素、 過塩素酸等の無機類、 トリフルォロ 酢酸、 トリクロロメ夕ンスルホン酸、 ナフ夕レンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸、 トリクロロメタン スルホン酸無水物、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物等の酸無水物、 塩化チ ォニル等があげられる。 また、 カチオン交換樹脂 （酸型） も使用できる。 上記の エステル化反応は、 無溶媒または適当な溶媒の存在下に行われる。 使用される溶 媒としては、 エステル化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、 例えば、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジクロロエタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類などが挙げられる。 一般式 (36)の化合物に対す る酸の使用割合は、 等モル〜 1 0 0倍モル量、 好ましくは 1 0〜3 0倍モル量と するのがよい。 また、 反応温度は— 2 0 °C〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 5 0 °C で行うのがよい。
[0301] また、 一般式 (33)の化合物は、 一般式 (34)の化合物のアルカリ金属塩 （例えば、 ナトリゥ厶塩、 力リゥ厶塩等） に、 一般式：
[0302] R ^{4 0} - X
[0303] (式中、 R ^{4 fl}および Xは前記と同じ）
[0304] で表わされるハライド化合物を反応させる方法、 一般式 (36)の化合物に、 ジァゾ メタン、 ジァゾェタン、 ジァゾプロパン等のジァゾアルカン類を反応させる方法、 一般式 (36)の化合物をそのカルボキシ基における反応性誘導体に変換した後、 一 般式：
[0305] R ^{4 0} -〇H
[0306] (式中、 R ⁴ °は前記と同じ）
[0307] で表わされるアルコール類を反応させる方法等によっても得ることができる。 こ れらのエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができる。 反応工程式— 25
[0308]
[0309] ( 37) (38) (39)
[0310] (式中、 R³ および Xは前記に同じ、 R^4I、 R⁴²、 R⁴³は同一または異なって水 素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。 ） この反応は、 一般式 (37)で表わされる安息香酸誘導体と、 一般式 (38)で表わさ れるフエ二ルチオ誘導体とを反応させて、 一般式 (39)で表わされる化合物を得る ものである。 この反応は、 適当な溶媒中で、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下 で行われるものであり、 使用される溶媒としては、 メタノール、 エタノール等の 低級アルコールが例示できる。
[0311] 一般式 (37)の化合物の使用割合は少なくとも等モル量、 好ましくは少し過剰に 用いるのがよい。 また、 塩基性化合物は、 一般式 (37)の化合物および一般式 (38) の化合物の塩を形成させるため、 一般式 (37)の化合物に対して少なくとも 2倍モ ル量、 好ましくは少し過剰に用いるのがよい。
[0312] 上記反応は、 通常、 室温〜 1 80°Cにて行われ、 30分〜 24時間程度で終了 す《 反応工程式— 2 6
[0313]
[0314] (式中、 R³ 、 R ³ および Xは前記と同じ。 ）
[0315] 上記反応は、 ハロゲノスルホン酸化合物と上記一般式 (40)で表わされる化合物 とを反応させて、 スルホン酸基を導入し、 次いで通常のアミ ド結合生成反応に付 すことにより一般式 (41)で表わされる化合物を得るものである。
[0316] 上記反応におけるハロゲノスルホン酸としては、 クロロスルホン酸、 プロモス ルホン酸等力、'例示できる。
[0317] この反応においては、 例えば上記一般式 (40)で表わされる化合物に対して、 ハ ロゲノスルホン酸を 2 0〜2 5倍モル程度用いて、 反応させ、 約 8 0 °Cの条件で、 1〜3時間程度反応させることにより、 フヱニル環上にハロゲノスルホン酸を導 入することができる。
[0318] 一般式 [ I〖 ]で表わされる化合物のうち、 塩基性基を有する化合物は医薬的に許 容される酸を作用させることにより、 また酸性基を有する化合物は医薬的に許容 される塩基性化合物を作用させることにより、 容易に塩を形成し得る。 上記酸と しては、 前記一般式 〔I〕 の化合物において例示した無璣酸または有機酸があげ られる。 また、 塩基性化合物としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥ ム、 7]酸化カルシウム等の金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金厲炭酸塩または重炭酸塩等があげられる。
[0319] 一般式 [ Π]で表わされる化合物は、 当然に光学異性体を含むものである。 これ らの異性体は、 前記したと同様な惯用の分割法で分離することかできる。 本発明の化合物 [【] または [ I I]は、 通常、 一般的な医薬製剤の形態で用いられ る。 製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性 剤、 滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。 この医薬製剤とし ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとして錠剤、 丸 剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸 濁剤等） 等のほか、 ローション、 クリーム、 軟膏などの外用剤等でも使用可能で ある。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 この分野で従来より広く 使用されているものがいずれも使用可能であり、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリ ゥ厶、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセ ルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニルピロリ ドンなどの結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン未、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖などの崩壊剤、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油などの崩壊抑制剤、 第四級アンモニゥ厶 塩基、 ラウリル硫酸ナトリゥ厶などの吸収促進剤、 グリセリン、 デンプンなどの 保湿剤、 デンプン、 乳掂、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイド伏ケィ酸などの吸 着剂、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコールなどの 滑沢剤などが例示できる。 さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した绽剤、 例えば糖衣剤、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠あるいは二 重錠、 多層錠とすることができる。
[0320] 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 この分野で従来公知のものを 広く使用でき、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォリン、 タルクなどの賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタ ノールなどの結合剤、 ラミナラン、 カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。 ま た、 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 従来公知のものを広く使用 でき、 例えば、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アル コールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ドなどを挙げることができる さらに、 注射剤として調製される場合には、 液剤、 乳剤および懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等張であるのが好ましく、 これら液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成 形するのに際しては、 希釈剤としてこの分野にぉレ、て慣用されてレゝるものをすベ て使用でき、 例えば水、 エチルアルコール、 プロピレングリコール、 エトキシ化 イソステアリルアルコール、 ポリオキジ化イソステアリルアルコール、 ポリオキ シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。 なお、 この 場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを 医薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤な どを、 更に必要に応じて着色材、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤などや他の医薬 を該治療剤に含有せしめてもよレ、。 ペースト、 クリームおよびゲルの形態に成 形するに際しては、 希釈剤として例えば、 白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリ ン、 セルロース誘導体、 ボリエチレングリコール、 シリコン、 ベントナイト等を 使用できる。
[0321] 医薬製剤中に含有されるべき本発明のピリミジン誘導体 [门 またはその塩の量 は、 特に限定されず広範囲に選択されるが、 通常全組成物中 1〜7 0重量％とす るのがよい。 一般式〖〖门で表される化合物の医薬製剤中への含有量も上記と同様 に全組成物中 1〜7 0重量％でよい。
[0322] 本発明に係る医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形態、 患者の年 齢、 性別その他の条件、 疾患の程度などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、 ァミノ酸などの通常の補液と 混合して静脈内投与され、 さらには必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もし くは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 さらに、 ローション、 クリー厶、 軟膏等の外用剤の場合には塗布投与される。
[0323] 上記医薬製剤の投与量は用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度な どにより適宜選択される力、'、 通常本発明化合物の量は一日当り体重 l kg当り 1〜 1 0 O mg、 好ましくは 5〜2 O mgとするのがよく、 1日に 2〜4回に分けて投与 することができる。 く産業上の利用可能性 >
[0324] 一般式 [I] で表される本発明のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容され る塩は、 アンドロゲンの作用発現を阻害する活性を有するため、 アンドロゲン阻 害剤として、 アンドロゲンの作用昂進により起こる前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビの治療に好適に使用可能である。
[0325] また、 一般式 [π]で表される化合物を含有する本発明のアンドロゲン阻害剤も またアンドロゲンの作用発現を阻害する活 t¾を有するため、 前記と化合物 [I] と 同様に、 前立腺の肥大、 女性の多毛、 男性型のハゲまたは二キビの治療に好適に 使用可能である。
[0326] <実施例 >
[0327] 以下、 参考例および実施例をあげて本発明をより詳細に説明する。
[0328] 参考例 1
[0329] 3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール
[0330] ナトリウムメトキシド （2. 79 g) をトルエン （ 1 00ml) に懸濁した懸濁 液を氷冷下で攪拌しつつ、 該懸濁液に 4 -フヱニルチオフヱニルァセトニトリル (8. 97 g) 、 ギ酸ェチル （3. 83 g) およびトルエン （50ml) の混合物 を滴下した。 20分後氷冷をやめ、 さらに 2時間後、 氷水を加え、 水層を分離し た。
[0331] っレ、で、 有機層を 0. 5 N水酸化ナトリゥム水溶液の 1 00 mlずつで 2回洗浄 した。 水層および洗浄液を合わせて、 濃塩酸により pH3〜4とし、 氷冷下で攪 拌した。 1時間後、 折出物をろ取し、 水洗して、 一ホルミル一 4—フヱニルチ オフヱ二ルァセトニ卜リルを得た。
[0332] 得られた 一ホルミル一 4一フエ二ルチオフヱニルァセトニトリルを乾燥させ ることなく、 セミカルバジド塩酸塩 （4. 43 g) と共に、 メタノール （5 0ml ) と水 （ 1 0ml) との混合物中に加え、 氷冷しつつ 1 0分間攪拌した。 ついで、 氷冷をやめ、 1 9時間放置した後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて、 pH を 9〜1 0に保ちつつ、 1時問室温攪拌した。 この際、 反応液の温度を 25°C以 下に保った。 反応液に水 （200ml) を加え、 30分間氷冷下で攪拌し、 折出物 をろ取した。 得られた f斤出物を 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ i 5 ) およびメ タノール （1 5 Oml).に加え、 25分間加熱還流した。 加熱をやめ、 水 （300 ml) を加えて、 氷冷下で 30分攪拌し、 析出したものを水洗、 乾燥して、 8. 5 3 gの標記化合物を得た。
[0333] mp ： 1 20〜1 21°C
[0334] N R (DMSO-de ) δ ：
[0335] 7. 74 (s, 1 H) 、 7. 2〜7. 6 (m, 1 0 H) ， 6. 69 (b s, 2 H)
[0336] 参考例 2
[0337] ひ一ァセチルー 4—フエ二ルチオフヱニルァセトニトリル
[0338] 窒素雰囲気中、 氷冷攪拌下にて 60 %水素化ナトリウム （ 1 44mg) のテトラ ヒドロフラン （1 Oml) 懸濁液に、 酢酸ェチル （396mg) と、 4一フエニルチ オフェニルァセトニトリル （675mg) と、 テトラヒドロフラン （5 ml) との混 合物を滴下した。 30分後、 氷浴を除去した。 1 7時間後、 テトラヒドロフラン を減圧下に留去し、 2N塩酸（1 Oml) とジクロロメタン （20ml) とを加えて 、 分配し、 水層をさらに 2回ジクロロメタン （20ml) で抽出した。 有機層と抽 出液とを合わせて、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （溶出液はへキサン：酢酸ェチルが 4 ： 1 (v/v) の 混合溶媒を使用） にて分離精製し、 標記化合物 （587mg) を得た。
[0339] NMR (CDC 1₃ ) ό ：
[0340] 7. 26〜7. 38 (m， 9 H) 、 4. 63 (s, 1 H) , 2. 25 (s, 3 Η)
[0341] 参考例 3
[0342] ひ一フルォロアセチルー 4一フエ二ルチオフエ二ルァセトニトリル
[0343] 参考例 2に従って標記化合物を得た。
[0344] 匪 R (CDC 1₃ ) ύ ：
[0345] 7. 23〜7. 45 (m, 9 H) 、 5. 36 (d， J = 46. 2Hz, 2 H) , 4. 63 (s, 1 H)
[0346] 参考例 4
[0347] ひ一トリフルォロアセチル一 4一フエ二ルチオフエ二ルァセ卜二トリル 参考例 2に従って標記化合物を得た。
[0348] 匪 R (CDC δ ：
[0349] 7. 20〜7. 35 (m, 9H)、 4. 1 6 (s, 1 H)
[0350] 参考例 5
[0351] 3—アミノー 5—メチルー 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール 一ァセチルー 4一フエ二ルチオフエ二ルァセトニトリル （52 Offlg) と、 セ ミカルバジド塩酸塩 (21 7mg) とを、 メタノール （1 5ml) および水 （3ml) の混合溶媒中にて氷冷下、 1 0分間攪拌した。 ついで、 氷浴を除去して 40時間 後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液を用いて、 pH9〜l 0を保つように 1時間室 温で攪拌した。 しかるのち、 水 （5 Oml) を加え、 氷冷下 30分間攪拌したのち 、 析出物をろ取した。 これをそのまま 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 ml) およ びメタノール （5 Oml) の混合液中に加え、 室温下で 4時間攪拌し、 ついで水 ( 8 Oml) を加え、 氷冷下で 30分間攪拌後、 析出物をろ取， 水洗， 乾燥すること により、 標記化合物 （50 Omg) を得た。
[0352] 匪 R (CDC ) δ ：
[0353] 7. 23〜 7. 44 (m, 1 0 Η) , 5. 0 1 (b r s, 2H) 、 2. 27 ( s, 3H)
[0354] 参考例 6
[0355] 3—アミノー 5—メ トキシメチルー 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ
[0356] 'ル
[0357] 参考例 3で得た化合物を用い、 参考例 5と同様にして標記化合物を得た。
[0358] 匪 R (CDC ) δ ：
[0359] 7. 26〜7. 48 (m, 1 0 H) 、 5. 76 (b r s, 2 H) 、 4. 4 6 ( s, 2H) , 3. 36 (s, 3H)
[0360] 参考例 7
[0361] 3—ァミノ一 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） 一 5—トリフルォロメチルピ ラゾール
[0362] 一トリフルォロアセチル一 4—フヱ二ルチオフエ二ルァセトニ卜リル （4 1 Omg) 、 ヒドラジン一水和物 （77mg) 、 酢酸 （ 1ml) およびベンゼン （ 1 Old ) の混合物を、 ァゼオト口ピックに脱水しながら加熱還流した。 1時間後、 冷却 し、 6Ν塩酸 （1 5ml) を加えて、 有機層と水層とに分配し、 7|層をさらに酢酸 ェチル （ 20 ml) で 2回抽出し、 先の有機層と合わせて無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 粗生成物として標記化合物 (40 Omg) を得た。 このもの は精製することなく、 次の反応に用いた。
[0363] 実施例 1
[0364] 6ーェトキシカルボ二ルー 7 -ヒドロキシー 3 - (4一フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [1, 5二 a_] ピリミジン
[0365] 参考例 1で得た 3—アミノー 4一 （4ーフェニルチオフェニル） ビラゾール （ 2. 97 g)、 エトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル （2. 1 6 g) およ び酢酸 (2 Oml) の混合物を、 加熱浴で 90〜1 1 0°Cに加熱しつつ 2時間攪拌 し、 次いでエトキシメチレンマロン酸ジェチルエステル （0. 21 g) を加え、 1 0分後加熱浴を除き、 放冷した。 析出したものをろ取し、 メタノールで洗净、 乾燥し、 標記化合物 （ 1. 69 g) を得た。
[0366] mp : 25 1〜252. 5°C
[0367] NMR (DMSO - d₆ ) δ：
[0368] 8. 37 (s, 1 H)、 8. 26 (s, 1 H) , 7. 63 (d， J= 8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J= 8. 1 3Hz, 2 H)、 7. 38 (s， 5H ) 、 4. 27 (q, J=7. 03Hz, 2 H)、 1. 3 1 (t， J=7. 03H z, 3H)
[0369] 実施例 2
[0370] 6ーェトキシカルボニル一 5—ヒドロキシー 3— (4一フエ二ルチオフエニル ：) —ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0371] 3—ァミノ一 4一 （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （8. 53 g) を 用いて、 実施例 1と同様にして反応を行わせ、 析出物をエタノールで洗浄した。 得られたろ液およびエタノール洗浄液を 20時間室温にて放置した後、 析出物を ろ取し、 エタノールで洗浄して乾燥することにより、 標記化合物 （0. 45 g) を得た。
[0372] mp : 206〜207. 5°C NMR (DMSO- d₆ ) 6
[0373] 9. 07 (s, 1 H) 、 8. 37 (s, 1 H)、 7. 70 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H) 、 7. 3 6 (d, J=8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 34 (s, 5H ) , 4. 27 (q, J=7. 0 3Hz, 2 H)、 1. 3 1 (t, J= 7. 0 3H z, 3H)
[0374] 実施例 3
[0375] 7—ヒドロキシ一 3— (4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン
[0376] 実施例 1で得た 6 -エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシ— 3— （4—フエ二 ルチオフエニル） 一ビラゾロ [I, 5— a] ピリミジン （3. 9 1 g) と 8 5% リン酸 （30ml) との混合物を加熱浴で 1 70°Cに加熱しつつ、 30分攪拌した ところ、 しだいに発泡力生じ、 発泡がやむ時には、 反応液が濃赤色となった。 加 熱浴をやめ、 水 （200ml) を加え、 氷冷しつつ 3 0分間放置したのち、 析出物 をろ取し、 水洗および乾燥して、 標記化合物 （2. 5 5 g) を得た。
[0377] mp : 232〜23 6°C
[0378] (シリカゲルカラム精製）
[0379] 腿 R (DMSO-d₆ ) δ.：
[0380] 8. 22 (s, 1 Η) 、 7. 8 1 (d, J= 7. 4 7Hz, 1 H) , 7. 6 1 (d, J= 8. 5 7Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d, J= 8. 5 7Hz, 2 H)、 7. 2 9〜7. 4 1 (m, 5 H)、 5. 7 9 (d, J=7. 4 7Hz, 1 H) 実施例 4
[0381] 5—ヒドロキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0382] 実施例 2で得た 6—ェトキシカルボニル一 5—ヒドロキシ— 3— (4—フエ二 ルチオフエ二ル） 一ピラブロ [1， 5— a] ピリ ミジン （0. 3 9 g) および 8 5%リン酸 (5ml) を用いたほかは、 実施例 3と同様にして標記化合物 （0. 1
[0383] 6 g) を得た。
[0384] m p ： 2 1 4〜 2 1 6て
[0385] (シリカゲルカラム精製） 匪 R (DMSO-ds ) δ ：
[0386] 8. 57 (d, J=7. 92Hz, 1 H) 、 8. 20 (s, 1 H) 、 7. 72 (d, J=8. 1 3Hz， 2H) 、 7. 36 (d, 2 H， J=8. 1 3Hz, 2 H) 、 7. 2 Ί〜Ί . 42 (m, 5 H) 、 6. 1 2 (d, J=7. 9 1Hz, 1 H)
[0387] 実施例 5
[0388] 7 -tドロキシー 5—メチルー 3— (4-7ェニルチオフエニル） ビラゾロ 1_L 5— a] ピリミジン
[0389] 3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （0. 34 g)、 ァセト酢酸ェチル （0. 1 65 g) および酢酸 (2ml) の混合物を 1 00〜1 1 0でに加熱し、 攪拌した。 2時間後、 上記反応混合物を減圧下で濃縮し、 残渣に エタノール （20ml) を加え、 減圧下で濃縮した。 さらに、 上記と同じ操作を繰 返して得られた残渣に、 酢酸ェチル （20ml) を加え、 固化させた。 固形物をろ 取して、 酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥させて、 標記化合物 （0. 3 1 g) を得た。 mp : 233〜234。C
[0390] 匪 R (DMSO-de ) δ：
[0391] 8. 09 (s, 1 Η) 、 7. 5 9 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 39 (d, J= 8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 36 (s, 5 H) . 5. 65 (s、 1 H )、 2. 50 (s、 3H)
[0392] 実施例 6
[0393] 7—ヒドロキシ一 5—ェチルー 3一 (4一フエ二ルチオフエニル） ビラゾロ 1, 5-a] ピリミジン
[0394] 実施例 5に従って標記化合物を得た。
[0395] mp ： 222〜224。C
[0396] NMR (CD₃ OD-CDC , ) δ
[0397] Ί . 90 (s, 1 H) 、 7. 30〜7. 40 (m, 9 H) 、 5. 71 (s, 1 H) 、 2. 70 (q, J=7. 42Hz, 2 H) 、 1. 32 (t、 J = 7. 42 Hz, 3H)
[0398] 実施例 7 -
[0399] 7—ヒ ト"口キシ一 5—イソプロピル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル) ビラ ゾロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0400] 実施例 5に従って標記化合物を得た。
[0401] mp ： 26 0〜2 6 1 °C (分解）
[0402] NMR (CD₃ OD-CDC 1₃ ) o ：
[0403] 7. 9 1 (s， 1 H) 、 7. 3 0〜7. 3 7 (m, 9 H) 、 5. 75 (s, 1 H) 、 2. 9 5 (Heptet, J= 6. 9 3Hz, 1 H) 、 1. 33 (d、 J= 6. 9 3Hz, 6H)
[0404] 実施例 8
[0405] 7—ヒ ドロキシ一 5—シクロプロピル一 3一 (4一フエ二ルチオフエ二ル）」 ラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン
[0406] 実施例 5に従って標記化合物を得た。
[0407] mp ： 238〜 24 1 "C (分解）
[0408] NMR (CDs OD-CDC δ
[0409] 7. 92 (s, 1 Η) 、 7. 32〜7, 4 1 (m, 9 H) 、 5. 3 7 (s, 1 Η) , 1. 9 卜 2. 0 1 (m, 1 Η) . 1. 1 1〜1. 1 9 (m, 2H) 、 0 . 9 卜 0. 9 8 (m、 2 Η)
[0410] 実施例 9
[0411] 7—ヒ ドロキシー 5—クロルメチル一 3 - (4—フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [し 5— a] ピリ ミジン
[0412] 実施例 5に従って標記化合物を得た。
[0413] m ρ ： 1 9 0〜 1 9 1。C
[0414] NMR (CD₃ OD-CDC 1₃ ) d ：
[0415] 7. 9 7 (s, 1 H) 、 7. 28〜7. 4 3 (m, 9 H) 、 5. 9 5 (s, 1 H) 、 4. 54 (s, 2H)
[0416] 実施例 1 0
[0417] 7—ヒ ドロキシー 5—フエニル一 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリ ミジン
[0418] 実施例 5に従って標記化合物を得た。 - - mp : 253〜255°C (分解）
[0419] 匪 R (CD₃ OD-CDC 13 ) o ：
[0420] 8. 02 (s, 1H) 、 7. 69 (d, J=8. 56Hz, 2 H)、 7. 28 〜7. 57 (m, 1 2H)、 6. 09 (s, 1 H)
[0421] 実施例 1 1
[0422] 5H-6, 7—ジヒドロー 8—ヒドロキシー 3— (4—フヱニルチオフヱニル ) ーシクロペンタ 〔d〕 ラゾロ [1， 5— a ピリミジン
[0423] 実施例 5に従って下記式の標記化合物を得た。
[0424] mp ： 274°C (分解）
[0425] NMR (CD₃ OD-CDC 1₃ ) ΰ ：
[0426] 7. 92 (s， 1 H)ゝ 7. 25〜7. 43 (m, 9 H)、 2. 96〜3. 0 2 (m， 2H)、 2. 8 1〜2. 87 (m, 2H)、 2. 14〜2. 20 (m, 2H)
[0427] 実施例 12
[0428] 9—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） 一5. 6， _7, 8—テト ラーヒどロビラゾ [ 5 , 1— b ] キナゾリン
[0429] 実施例 5に従って下記式の標記化合物を得た。
[0430] mp : 27 1〜272°C
[0431] NMR (D SO- d a ) o ：
[0432] 8. 1 1 (s, 1 H)、 7. 59 (d， J=8. 2Hz, 2 H)、 7. 3〜7 . 5 (m, 7H) 、 2. 7〜2. 8 (m, 2 H)、 2. ト 2. 5 (m, 2 H) 、 1. 6〜1. 8 (m， 4H)
[0433] 実施例 1 3
[0434] 7—ヒドロキシ一 5—トリフルォロメチルー 3 - (4一フエ二ルチオフ ニル ) ビラゾョ [_1 , 5 -a3 ピリミジン
[0435] 3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （し 07 g) の 酢酸 （8rai) 溶液中へ 4, 4, 4一トリフルォロアセト酢酸ェチル （0. 6mD を加え、 1 00°Cで 2時間攒拌した。 放冷後、 エーテルを加え、 折出物をろ取、 乾燥して標記化合物 （20 Omg, 1 3%) を得た。 mp ： 270〜 273 ;C
[0436] NMR (DMSO-ds ) δ：
[0437] 8. 93 (s， 1 H) 、 8. 73 (d, J=8 35Hz, 2H) 、 7. 42 (d， J=8. 35Hz, 2H) , 7. 34 (s, 5H) 、 6. 32 (s, 1 H )
[0438] 実施例 1 4
[0439] 7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 3— （3—メ トキシー 4ーフ _t— ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0440] 実施例 1に従って標記化合物を得た。
[0441] mp : 256〜258。C
[0442] NMR (D SO-d₆ ) δ：
[0443] 8. 36 (s, 1 H) 、 8. 30 (s， 1 H) 7. 1 3-7. 39 (m, 8 H) 、 4. 26 (q, J= 7. 04 Hz, 2 H) 3. 9 1 (s, 3H) , 1. 29 (t, J=7. 04Hz, 3H)
[0444] 実施例 1 5
[0445] 7—ヒドロキシー 3— （3—メ トキシー 4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリ ミジン
[0446] 実施例 3に従って標記化合物を得た。
[0447] mp ： 220〜260。C
[0448] NMR (DMSO-d_e ) o ：
[0449] 8. 25 (s, 1 H) , 7. 80 (d, J= 6 8 1 Hz, 1 H) 7. 03 〜7. 44 (m, 8 H) 、 5. 69 (d, J= 6 8 1 Hz, 1 H) 3. 88 (s, 3H)
[0450] 実施例 1 6
[0451] 7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリ ミジン
[0452] 実施例 1に従って標記化合物を得た。
[0453] NMR (CDC 1 a ) d ：
[0454] 8. 28 (s, 1 H) 、 7. 42 (b s, 9 H) 、 4 24 (q, J= 7. 0 3Hz, 2H) 、 2. 33 (s, 3 H) 、 1. 32 (t, J = 7. 04Hz, 3 H)
[0455] 実施例 1 7
[0456] 7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルー 3— (Δ- フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
[0457] 実施例 1に従って標記化合物を得た。
[0458] N R (D SO - d₆ ) o ：
[0459] 8. 32 (s, 1 Η) 、 7. 27〜7· 63 (m， 9Η) 、 4. 47 is, 2 Η) 、 4. 25 (q， J=7. 03Hz， 2 H) 、 3. 26 (s, 3 H) 、 1. 28 (t, J=7. 03Hz, 3H)
[0460] 実施例 1 8
[0461] 7—ヒドロキシ一 2—メチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5 -a] ピリミジン
[0462] 実施例 3に従って標記化合物を得た。
[0463] mp : 21 8〜235 °C
[0464] NMR (DMSO - d_s ) δ ：
[0465] 7. 69 (d, J=7. 26Hz, 1 H) 、 7. 3 6〜7. 47 (m， 9 H) 、 5. 71 (d, J = l. 25 Hz, 1 H) 、 2. 32 (s， 3H)
[0466] 実施例 1 9
[0467] 7—ヒドロキシ一 2—メトキシメチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピ ラゾロ [1, 5— a] ピリ ミジン
[0468] 実方 £例 3に従って標記化合物を得た。
[0469] mp : 1 64〜1 67°C
[0470] 実施例 20
[0471] 7— _ヒドロキシー 6—エトキンカルボニル— 3— (4—フエ二ルチオフエニル ) — 2 _トリフルォロメチルビラゾロ [し 5— a 1 ピリ ミジン
[0472] 実施例 1に従って標記化合物を得た。
[0473] 匪 R (DMSO— d_s ) o ：
[0474] 8. 40 (s, 1 H) , 7. 3 卜 7. 4 5 (m, 9 H) 、 4. 26 (q, J =7. 0 3 Hz, 2H) 、 1. 29 (t, J= 7. 04 Hz, 3 H)
[0475] 実施例 2 1 ·
[0476] 7—ヒドロキシー 6—メ トキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ 「1, 5— a] ピリミジン
[0477] 6 0 %水素化ナトリウム （4 8 Omg) のテトラヒドロフラン懸濁液中へ、 窒素 雰囲気下、 ギ酸ェチル （2ml) およびメトキシ酢酸ェチル （1· 0 g) を加え、 室温下で 1 6時間攪拌した。 ついで、 3—アミノー 4 (4一フエ二ルチオフエ二 ノレ） ピラゾ一ル （1. O g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水を加え 、 1 0%塩酸で中和した。 さらに、 水を除去し、 酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ 取した。 このものを酢酸ェチルおよびエーテルで洗浄、 乾燥して標記化合物 （1 0 Omg, 8 %) を得た。
[0478] mp : 267〜272°C
[0479] 醒 R (DMSO- d₆ ) δ ：
[0480] 8. 24 (s, 1 Η) 、 7. 70 (s， 1 H)、 7. 6 3 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H)、 7. 4 0 (d, J= 8. 5 7Hz, 2 H)、 7. 35 (s, 5H ) 3. 78 (s, 3H)
[0481] 実施例 22
[0482] 7—ヒドロキシ一 6—フルオロー 3— ( 4—フエ二ルチオフエニル） ピラブロ
[0483] [ 1， 5 -a] ピリ ミジン
[0484] 実施例 2 1に従って標記化合物を得た。
[0485] mp ： 278〜28 I V
[0486] 醒 R (DMSO-de ) δ：
[0487] 8. 32 (d， J= 5. 0Hz, 1 H)、 8. 3 0 (s， 1 H)、 7. 6 3 ( d, J=8. 3 5 Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d， J= 8. 3 5Hz, 2 H)、 7 . 3 6 (s, 5 H)
[0488] 実施例 23
[0489] 7—ヒドロキシー 6—フエ二ルー 3 - (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0490] 6 0 %水素化ナトリウム （ 4 8 0 mg) のテトラヒドロフラン懸濁液中へ、 窒素 雰囲気下、 -ギ酸ェチル （2ml) およびフエニル酢酸ェチル （ 1. 64 g) を加え 、 室温下で 1 9時間攪拌した。 ついで、 3—アミノー 4— ( 4—フェニルチオフ 工ニル） ビラブール （1. 0 g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水お よび 1 0%塩酸を加え、 乍酸ェチルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸 (5ml) に溶解させて、 1 20°C で 2〜20時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 析出物をろ取した。 このものを酢酸ェチルおよびエーテルで洗浄、 乾燥して標記化合物 （27 Omg, 1 8 %) を得た。
[0491] mp ： 〉 300。C
[0492] NMR (DMSO-de ) δ：
[0493] 8. 28 (s, 1 H) 、 7. 97 (s, 1 H) 、 7. 60〜 7. 80 (m， 4 H) 、 7. 20〜7. 57 (m, 1 OH)
[0494] 実施例 24
[0495] 7—ヒドロキシー 6—メチルー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラブロ [ 1, 5— a] ピリ ミジン
[0496] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0497] mp ： 270〜275°C
[0498] NMR (DMSO-d₆ ) δ ：
[0499] 8. 22 (s， 1 H) , 7. 75 (s, 1 H) . 7. 5 1 (d, J = 8. 35 Hz, 2H) . 7. 40 (d, J = 8. 35Hz, 2 H) 、 7. 35 (s. 5H ) 、 2. 04 (s, 3H)
[0500] 実施例 25
[0501] 7—ヒドロキシー 6—ェチル一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリ ミジン
[0502] 実施例 23に従つて標記化合物を得た。
[0503] mp : 268〜272°C
[0504] NMR (DMSO-d₆ ) δ ：
[0505] 8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 80 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 72 (s, 1 H) , 7. 37 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 3 1 (s, 5H ) 、 2. 5 0 (q, J= 7. 1 0Hz, 2 H) 、 1. 1 4 (t， J= 7. 1 0 H z， 3H)
[0506] 実施例 26
[0507] 7—ヒ ドロキシー 6—イソプロピル一 3一 (4—フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0508] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0509] m ： 238〜 242で
[0510] NMR (DMSO- de ) δ ：
[0511] 8. 22 (s, 1 Η) 、 7. 8 8 (s, 1 H) . 7. 6 6 (d, J=8. 5 7 Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J=8. 5 7Hz, 2 H) 、 7. 3 6 (s, 5 H ) . 2. 8 0〜 3. 30 (m, 1 H) . 1. 2 1 (d, J= 6. 8 2Hz, 6H )
[0512] 実施例 27
[0513] 7—ヒ ドロキシ一 6—シクロへキシルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ラブロ [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0514] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0515] mp ： 2 1 3〜2 1 6⁰C
[0516] NMR (DMSO- ds ) δ ：
[0517] 8. 1 9 (s, 1 H) 、 7. 6 5 (d, J= 8. 0 7Hz, 2H) 、 7. 52 (s, 1 H) 、 7. 3 9 (d， J=8. 1 0Hz, 2 H) 、 7. 34 (s, 5 H ：) 、 i . 0 0〜2. 00 (m， 1 1 H)
[0518] 実施例 28
[0519] 7—ヒ ドロキシ一 6—フエネチル一 3 (4—フヱニルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリ ミジン
[0520] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0521] mp : 278〜2 8 5 °C
[0522] NMR (DMSO— d_s ) o ：
[0523] 8. 2 1 (s, 1 H) 、 7. 6 0 (d， J= 8. 3 6 Hz, 2 H) 、 7. 5 9 (s, 1 H 、 7. 3 9 (d， J= 8. 3 6 Hz, 2 H) 、 7. 3 5 (s, 5 H -
[0524] ) 、 7. 2.4 (s, 5.H) 、 2. 60〜3. 00 (m, 4 H)
[0525] 実施例 29
[0526] 7—ヒドロキシ一 6—べンジルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ピラゾ π [1, 5— a ] ピリミジン
[0527] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0528] mp ： 254〜 25 6°C
[0529] NMR (DMSO-ds ) δ：
[0530] 8· 21 (s, 1 Η) 、 7. 79 (s, 1 Η) 、 7. 6 1 (d， J=8. 35 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 36 (s, 5H ) 、 7. 20〜7. 40 (m， 5 H) 、 3. 8 1 (s， 2 H)
[0531] 実施例 30
[0532] 7—ヒドロキシー 6— (2—メトキシフエニルメチル) 一 (4— _フエニル チオフヱニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン
[0533] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0534] mp : 2 1 9〜22 ド C
[0535] NMR (DMSO-ds ) δ：
[0536] 8. 24 (s， 1 H) 、 7. 70 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 57 (s， 1 H) 、 7. 37 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 6. 85〜7. 32 (m, 4 H) 、 3. 8 1 (s, 3 H) 、 3. 75 (s, 2 H)
[0537] 実施例 3 1
[0538] 7—ヒドロキシ一 6— (3—メ 卜キシフエニルメチル) 一 3— (4—ヮェニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン
[0539] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0540] m p ： 240〜 242。C
[0541] NMR (DMSO-de ) δ：
[0542] 8. 2 1 (s, 1 H) 、 7. 74 (s, i H) 、 7. 6 1 (d, J=8. 57 Hz, 2H) ゝ 7. 39 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 7. 1 4 (d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 、 6. 79〜7. 00 (m, 3H 一 t) 9一
[0543] ) 、 3. 77 (s， 2H) 、 3. 72 (s， 3H)
[0544] 実施例 32
[0545] 7—ヒドロキシ一 6— （4ーメトキシフエ二ルメチル) — 3-_(4—フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0546] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0547] mp ： 27卜 273 °C
[0548] 醒 R (D SO-d_s ) δ ：
[0549] 8. 20 (s， 1 H) 、 7. 73 (s， 1 H) 、 7. 5 9 (d， J=8. 1 4 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 1 4Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) . 7. 23 (d， J=8. 35Hz, 2 H) 、 6. 83 (d, J=8. 35H z, 2H) 、 3. 73 (s, 2H) 、 3. 71 (s, 3 H)
[0550] 実施例 33
[0551] 7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルメチルー 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [1, 5 -a] ピリミジン
[0552] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0553] mp ： 240〜 243 °C
[0554] NMR (DMSO-d_e ) δ ：
[0555] 8. 22 (s, 1 H) 、 7. 87 (s, i H) 、 7. 6 1 (d， J=8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 4 0 (d, J=8. 1 3Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H ) 、 4. 09 (d, J= 7. 25Hz, 2 H) 、 3. 52 (s, 2 H) 、 1. 2 0 (t, J=7. 25Hz, 3H)
[0556] 実施例 34
[0557] 7—ヒドロキシー 6—ェトキシカルボ二ルェチルー 3— （4—フヱニルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン
[0558] 実施例 23に従って標記化合物を得た。
[0559] m p ： 2 1 2〜 2 1 6 °C
[0560] NMR (DMSO-d_e ) δ ：
[0561] 8. 2 1 (s， 1 Η) 、 7. 73 (d, J=5. 4 9 Hz, I H) 、 7. 6 1 (d, J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 38 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5H) 、 4. 05 (q, J= 7. 03 Hz, 2 H) 2. 73〜
[0562] 2. 47 (m, 4H) 、 1. 1 6 (t, J=7. 03 Hz, 3 H)
[0563] 実施例 35
[0564] 7—ヒドロキシ— 6—ブロモ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリ ミジン
[0565] 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [し 5— a] ピリミジン （32 Omg) のジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液中に N—プロモス クシンイミ ド （20 Omg) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 ついで、 水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 エーテル洗浄後、 乾燥して標記化合物 （37 Omg, 93 %) を得た。
[0566] m ρ ： > 300 °C
[0567] NMR (DMSO-ds ) δ ：
[0568] 8. 25 (s, 2H) 、 7. 63 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 40 (d, J= 8. 35Hz, 2H) . 7. 36 (s, 5 H)
[0569] 実施例 36
[0570] 7—ヒドロキシー 6—クロロー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [
[0571] 1. 5 -a] ピリ ミジン
[0572] 実施例 35に従って標記化合物を得た。
[0573] mp ： 1 80〜1 95°C (分解）
[0574] NMR (DMSO-de ) δ ：
[0575] 8. 28 (s， 1 H) 、 8. 22 (s, 1 H) 、 7. 20〜7. 65 (m, 9 H)
[0576] 実施例 37
[0577] 7—ヒドロキシ一 6—クロロー 5—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン '
[0578] 実施例 5に従って標記化合物を得た。
[0579] mp : 25 9〜26rc (分解）
[0580] NMR (CD₃ OD-CDC 1₃ ) o ：
[0581] 7. 90 (s, 1 H) 7. 27〜7. 38 (m， 9 H 、 2. 57 (s, 3 H) .
[0582] 実施例 38
[0583] 7—ヒドロキン一 6—カルボキシ一 3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリミジン
[0584] 7—ヒドロキシー 6—エトキンカルボニル一 3— (4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン （ 1 0. 30 g) 、 水酸化ナトリウム （6 . 5 9 g) エタノール （30 Oml) および水 （30 Oml) の混合物を加熱攪徉 し、 2時間反応させた、 反応混合物に水 （40 Oml) を加え、 氷冷下、 塩酸を加 え、 ρΗ 1〜2として 30分間攪拌後、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化 合物 （9. 42 g) を得た。
[0585] NMR (DMSO-d₆ ) d：
[0586] 8. 46 (s, 1 H) 、 8. 36 (s, 1 H) 、 7. 76 (d, J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 40 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 35 (s, 5 H )
[0587] 実施例 39
[0588] 7—ヒドロキシー 6—カルボキシェチルー 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピ ミジン
[0589] 7—ヒドロキシー 6—エトキンカルボ二ルェチルー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5 -a] ピリミジン （ 200 mg) のメ夕ノ一ル懸濁液中 へ 2 N水酸化ナトリウム （2 ml) を加え、 室温下 3日間攪拌した。 1 0 %塩酸で 反応液を酸性にし、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （定量的） を得 た。
[0590] mp : 250〜25 3。C
[0591] NMR (DMSO- ds ) o ：
[0592] 8. 2 1 (s, 1 H) , 7. 72 (s, 1 H) , 7. 6 1 (d， J= 8. 35 Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J=8. 35Hz, 2 H) , 7. 35 (s, 5H ) . 3. 27 (s, 2H) 、 2. 4 6〜2. 70 (m, 4 H)
[0593] 実施例 4 0
[0594] 7—ヒドロキシ一 6—カルボキシメチル一 3— ( 4—フエ二ルチオフエニル） ビラゾロ .「 1 , 5 - a] ピリ ミジン
[0595] 実施例 39に従って標記化合物を得た。
[0596] mp : 244〜246°C
[0597] 匪 R (D SO-d₆ ) 0 ：
[0598] 8. 23 (s， 1 H) 、 7. 85 (s， 1 H)、 7. 62 (d， J=8. 57 Hz, 2H) 、 7. 4 1 (d, J=8. 57Hz, 2 H)、 7. 36 (s， 5H ) . 3. 45 (s, 2H)
[0599] 実施例 4 1
[0600] 7—ヒドロキシ一 6—カルボキシ一 3 - (3—メトキシ一 4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— aj_ピリミジン
[0601] 7—ヒドロキシ一 6—エトキシカルボ二ルー 3— (3—メトキシ一 4一フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン （34 Omg) にジォキサン ( 1 5ml) および 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) を加え、 1時間加熱還流 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残澄に水 （3 Oml) を加え、 酢酸で中和した 。 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （26 Omg) を得た。
[0602] mp : 234〜236°C
[0603] 匪 R (DMSO-d_s ) d ： .
[0604] 8. 4 6 (s, 1 H) 、 8. 4 1 (s, 1 H) 、 7. 1 7-7. 39 (m, 8 H)、 3. 90 (s, 3H)
[0605] 実施例 42
[0606] 7—ヒドロキシー 6— (N—フエ二ルカルバモイル） 一3— (4—フエニルチ オフェニル） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリ ミジン
[0607] 7—ヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルー 3一 (4—フエ二ルチオフエニル ) ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン （ 280 mg) をァニリン （ 3 ml) に溶解さ せ、 1 80°Cで 3時間攪拌した。 放冷後、 1 0%塩酸を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して標記化合物 （22 Omg, 68%) を得た。
[0608] m p ： > 300 °C
[0609] NMR (DMSO-d_s ) d ：
[0610] 8. 57 (s, 1 Η) 、 8. 40 (s, 1 Η) 、 7. 00〜 7. 80 (m, 1 -
[0611] 4 H)
[0612] 実施例 43
[0613] 6一力ルバモイル一 7 -_ ドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） _ビラ ゾロ [し 5 -a] ヒニリ ミ _ン
[0614] 7—ヒドロキシ一 6—カルボキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [1, 5— a] ピリ ミジン （1 2 Omg) に、 氷冷下、 チォニルクロライド （0
[0615] . 5ml) を加え、 1時間攪拌した。 ついで、 減圧濃縮し、.6—クロ口ホルミル一 7—ヒドロキシ一 3 _ (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 - a] ピ リ ミジンを得た。 得られた化合物を氷冷攪拌下、 28%アンモニア水 （0. 3ml ) とピリジン （2ml) の混合液に加えた。 30分後、 反応混合物を減圧下濃縮し 、 残渣を水で洗浄し、 乾燥することにより標記化合物 （97mg) を得た。
[0616] mp ： 262〜273。C
[0617] 匪 R (D SO- ds ) d ：
[0618] 8. 42 (s， 1 H) 、 8. 3 1 (s, 1 H) 7. 33〜7. 8 9 (m， 9 H)
[0619] 実施例 44
[0620] 6—力ルバモイル— 7—ヒド Dキシー 3— ( 3—メ トキシー 4—フエ二ルチオ フエニル） ピラブロ [ 1 , 5 - a] ピリミジン
[0621] 実施例 43に従って標記化合物を得た。
[0622] NMR (DMSO-de ) d：
[0623] 8. 47 (s, 1 H) 、 8. 37 (s, 1 H) 、 7. 00〜了. 38 (m, 8 H) 、 3. 9 1 (s, 3 H)
[0624] 実施例 45
[0625] 7—ヒドロキン一 3— (4—フエ二ルチオフエ二ル） 一 6— (N— 3, 4, 5 —トリクロ口フエニル） 力ルバモイルビラブロ [ 1， 5— a] ピリ ミジン
[0626] 実施例 43に従って標記化合物を得た。
[0627] mp : 272〜28 5。C
[0628] NMR (DMSO— d_s ) δ ：
[0629] 1 1. 3 1 (s, 1 FD 、 8. 55 (s, 1 H) 、 8. 3 9 (s, I H 、 8 . 05 (s.， 2H) 、 7. 37〜7. 78 (m, 9 H)
[0630] 実施例 46
[0631] 7—ヒドロキシ一 3— （4一フエ二ルチオフエニル） _一 6— （N— _t一ブチル ) 力ルバモイルビラブロ [1, 5— a] ピリ ミジン
[0632] 実施例 43に従つて標記化合物を得た。
[0633] mp : 222〜250 °C
[0634] NMR (DMSO-ds ) δ：
[0635] 9. 4 1 (s, 1 H)、 8. 54 (d， J= 5. 49Hz, 1 H) 、 8. 34 (d， J= 1 3. 85Hz, 1 H) 、 7. 26〜8. 21 (m， 9 H) 、 1. 1 5〜 1. 38 (m, 9 H)
[0636] 実施例 47
[0637] 7—ヒドロキシ一 6—シァノー 3— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ J, 5 -a] ピリ ミジン
[0638] 7—ヒドロキシ一 6—力ルバモイルー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ビラ ゾロ [し 5— a] ピリミジン （36mg) をジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 氷冷攪拌下、 チォニルクロライド （0. 05ml) を加えた。 30分後、 氷浴を除 去した。 1 7時 fill後、 氷水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥し、 プレパラテ ィブシリ力ゲルプレート （クロ口ホル厶： メタノール：酢酸が 80 ： 25 ： 2で 混合された展開溶媒を使用） で分離精製し、 標記化合物 （1 3mg) を得た。
[0639] m p ： 300 °C以上
[0640] 匪 R (DMSO-ds ) d：
[0641] 8. 55 (s, 1 H) 、 8. 34 (s, 1 H) 、 7. 36〜7. 73 (m, 9 H)
[0642] 実施例 48
[0643] 7—ヒドロキシ一 3— (4—フヱニルチオフエニル) ピラゾ口 [し 5 -aj_ ピリ ミジン
[0644] 7—ヒドロキシ一 6—カルボキシー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ 口 [し 5— a] ピリ ミジン （9. 32 g) とァニリン （68ml) との混合物を 8 0°Cにてし 5時冏加熱攒拌して反応させた。 反応混合物に水 （30 Oml) を _ - 加え、 氷 下、 塩酸を加えて PH 1~2とした。 メタノール （ 1 G Oral) を加え 氷冷下、 30分攪拌し、 析出物をろ取し、 冷水一メタノール （3 : 1) で洗净 、 乾燥して標記化合物 （8. 1 7 g) を得た。
[0645] NMR (CDC ) δ：
[0646] 8. 22 (s, 1 H)、 7. 80 (d, J = 7. 47 Hz, 1 H)、 7. 60 (d, J=8. 1 3Hz, 2H) 、 7. 40 (d, J=8. 1 3Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5H) 、 5. 79 (d, J=7. 47Hz, 1 H)
[0647] 実施例 49
[0648] 3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン 3—アミノー 4— (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （0. 26 g) と マロンジアルデヒドテトラメチルァセタール （3ml) との混合を 1 20。Cで 30 時間加熱攪拌して反応させた。 減圧濃縮後、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） にて精製し標記化合物 （0. 1 7g) を得た。
[0649] mp ： 72〜72. 5°C
[0650] NMR (CDC 1 a ) ύ ：
[0651] 8. 67 (d d, J= 1. 76Hz, 7. 04Hz, 1 H) 、 8. 54 (d d , J= 1. 76Hz, 4. 1 7Hz, 1 H) 、 8. 42 (s, 1 H) 、 8. 00 (d， J=8. 57Hz, 2H) 、 7. 45 (d, J=8. 57Hz, 2 H) 、 7. 1 8〜 7. 37 (m, 5 H) . 6. 83 (d d, J=4. 1 7Hz, 7. 0 3Hz, 1 H)
[0652] 実施例 50
[0653] 7—ヒドロキシ一 6—メチルー 3— (4—フエ二ルチオフヱニル） ビラゾロ 1 , 5— a ] ピリミジ
[0654] 60 %水素化ナトリウム （48 Omg) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰面気下、 ギ酸ェチル （2ml) およびプロピオン酸ェチル （ 1. 2ml) を加え、 室温下、 1 6時間攪拌した。 減圧下、 ベンゼンを留去した後、 残渣に酢酸 (5ml) を加え、 ついで 3—アミノー 4— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （ 1. 0 g) を加え、 1 20°Cで 5時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 析出物を ろ取し、 酢酸ェチル、 水で洗净し、 乾燥して、 標記化合物 （1. 0 g, 8 1 %) を得た。
[0655] このものの融点および NMRは実施例 24とほぼ同じであった。
[0656] 実施例 5 1
[0657] 7—ヒドロキシー 6— （4一メチルフエニル） 一 3— （4—フエ二ルチオフエ ニル） ピラゾ口 [し 5— a ] ピリ ミジン
[0658] 実施例 50に従って標記化合物を得た。
[0659] m p ： > 300 °C NMR (D. SO-d₈ ) o ：
[0660] 8. 26 (s, 1 H) 、 7. 9 1 (s, 1 H) , 7. 64 (d, J= 8. 1 H z, 2H) 、 7. 36〜7. 60 (m, 4 H) 、 7. 36 (s, 5 H) 、 7. 2 2 (d， J=8. 1 Hz, 2H) 、 2. 34 (s， 3 H)
[0661] 実施例 52
[0662] 7—ヒドロキシ一 6— （4ーメトキシフヱニル) — 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリミジン
[0663] 60%水素化ナトリウム （48 Omg) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰囲気下、 ギ酸ェチル （2 ml) および 4ーメトキシフエ二ル酢酸ェチル （2. 0 g) を加え 、 室温下、 1 6時間攪拌した。 ついで、 3—ァミノ— 4— (4—フヱニルチオフ ェニル） ピラゾール （1. 0 g) を加え、 還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 水お よび 1 0%塩酸を加え、 中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥ厶で有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残澄を酢酸 (5ral) に溶解させ、 1 2 0°Cで 6時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 柝出物をろ取し、 酢酸 ェチル、 エーテルで洗浄し、 乾燥して、 標記化合物 （40 Omg, 25%) を得た o
[0664] m p ： > 300 °C
[0665] NMR (DMSO - d₆ ) o ：
[0666] 8. 27 (s, 1 H) 、 7. 8 9 (s, 1 H) 、 7. 65 (d, J= 8. 6 H z, 2H) . 7. 60 (d, J= 8. 8 Hz, 2 H) 、 7. 44 (d, J- 8. 6Hz, 2H) , 7. 37 (s, 5H) 、 6. 9 9 (d, J=8. 8Hz, 2H ) , 3. 79 (s, 3H)
[0667] 実施例 53
[0668] 7—ヒドロキシ一 6— （2—メ トキシフエニル） 一 3— （4一フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
[0669] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0670] m ρ ： > 300 °C
[0671] NMR (DMSO-d₅ ) o ：
[0672] 8. 25 (s, 1 H 、 7. 77 (s, 1 H) 、 7. 6 7 (d, J= 8. 4 H - - z, 2H) -、 7. 4 1 (d, J = 8. 4Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5 H)、
[0673] 7. 26〜7. 52 (m， 3 H)、 6. 85〜了. 1 2 (m, 1 H) , 3. 75 (s, 3H)
[0674] 実施例 54
[0675] 7—ヒドロキシ一 6— （3—メ トキシフエニル) — 3-_Γ4—フエ二ルチオフ ェニル） ヒ:ラゾロ [し 5 -a] ピリ ミジン
[0676] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0677] m ρ ： > 300 °C
[0678] NMR (DMSO-d₈ ) δ：
[0679] 8. 27 (s, 1 H) 、 7. 97 (s， 1 H)、 7. 64 (d, J=8. 6H z, 2H) 、 7. 4 1 (d, J=8. 6Hz, 2 H)、 7. 36 (s, 5 H)、 7. 20〜7. 34 (m, 3 H)、 6. 83〜6. 96 (m, 1 H) , 3. 80 (s， 3H)
[0680] 実施例 55
[0681] 7—ヒドロキシー 6— (4—フルオロフェニル) 一 3— （4一フエ二ルチオフ ^b) _ピ ゾ _ロ [ 1 , 5— a 1 ピリ ミジン
[0682] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0683] m ρ ： > 300 °C
[0684] NMR (DMSO-de ) o ：
[0685] 8. 27 (s, 1 H) 、 7. 97 (s, 1 H)、 7. 65 (d， J=8. 8H z， 2H) 、 7. 55〜7. 69 (m, 1 H)、 7. 4 1 (d， J = 8. 8Hz , 2H) 、 7. 37 (s, 5H) 、 7. 1 8 (d, J=9. 0Hz, 2 H) 実施例 5 6
[0686] 7—ヒドロキン一 6— (3—フルオロフェニル) 一 3——(4—フエ二ルチオフ ェ二ノレ） _ピ ゾ口 Π , 5 - a] ピリミジン
[0687] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0688] m p ： > 300 °C
[0689] NMR (DMSO-d_s ) d：
[0690] 8. 29 (s, 1 H) 、 8. 07 (s, i H)、 7. 65 (d, J=8. 4H - z, 2H).、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 37 (s, 5H) 、 7. 02〜7. 78 (m, 4 H)
[0691] 実施例 57
[0692] 7—ヒドロキシー 6— (2—フルオロフェニル) 一 3— （4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
[0693] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0694] m p ： > 300 °C
[0695] NMR (DMSO-d₆ ) o ：
[0696] 8. 29 (s, 1 H) 、 7. 94 (s, 1 H) 、 7. 1 0〜 7. 8 0 (m, 1 3H)
[0697] 実施例 58
[0698] 7—ヒドロキシ一 3, 6—ビス （4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0699] 実施例 52に従って標記化合物を得た。
[0700] mp ： 278〜280°C
[0701] NMR (DMSO- d s ) o ：
[0702] 8. 27 (s, 1 H) 、 8. 00 (s, 1 H) 、 7. 7 1 (d, J= 8. 4H z, 2H) 、 7. 64 (d, J= 8. 4 Hz, 2 H) 、 7. 4 1 (d, J= 8. 4Hz, 2H) 、 7. 37 (d, J=8. 4Hz, 2 H：) 、 7. 32〜7. 3 9 (m, 1 OH)
[0703] 実施例 5 9
[0704] 6 - (2—ァセトキシェチル） 一 7—ヒドロキシー 3— （4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン
[0705] 60 %水素化ナトリウム （ 1. 0 g) のベンゼン懸濁液中へ、 窒素雰囲気下、 ギ酸ェチル （4ml) およびァープチロラクトン （1. 6ml) を加え、 室温下、 4時間攪拌した。 ついで、 水を加えた後、 1 0%塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽 出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸 （ 1 Oral) に溶解し、 3—ァミノ一 4— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾー儿 ( .0 g) を加え、 1 20°Cて 6時問加熱授拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加え、 - - 析出物をろ取し、 酢酸ェチル、 エーテルで洗浄し、 乾燥して、 標記化合物 （40 Omg, 1 3%) を得た。
[0706] mp : 265〜270。C
[0707] 匪 R (DMSO-de ) δ：
[0708] 8. 22 (s， 1 H) 、 7. 78 (s, 1 H) 、 7. 6 1 (d, J=8. 6H z， 2H) 、 7. 40 (d， J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 36 (s, 5 H) 、 4. 20 (t， J= 6. 6Hz, 2H) 、 2. 78 (t， J= 6. 6Hz, 2H ) . 1. 99 (s, 3H)
[0709] 実施例 60
[0710] 7—ヒドロキシー 6— ( 2—ヒドロキシェチル) —3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [ 1， 5 - a] ピリミジン
[0711] 6 - (2—ァセトキシェチル） 一 7—ヒドロキシー 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラブロ [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン （1 80 mg) のメタノール懸濁液中 へ 2N— 7]酸化ナトリウム （2ml) を加え、 室温下、 2 1時間攪拌した。 ついで 、 1 0%塩酸で酸性とし、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥して、 標記化合物 （1 5 0mg、 93%) を得た。
[0712] mp : 244〜247°C
[0713] NMR (DMSO-ds ) d ：
[0714] 8. 20 (s, 1 H) 、 7. 68 (s， 1 H) 、 7. 60 (d, J= 8. 6 H z, 2H) 、 7. 40 (d, J=8. 6Hz, 2 H) . 7. 35 (s, 5 H) 、 3. 56 (t, J= 6. 8Hz, 2H) 、 2. 6 1 (t, J= 6. 4Hz， 2H )
[0715] 実施例 6 1
[0716] 7—ヒドロキ 一 6— （2—ヒドロキシフエニルメチル） 一 _3— _(4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0717] 7—ヒドロキシー 6— （2—メ トキシフエ二ルメチル） 一 3— （4一フエニル チォフエニル） ピラゾ口 [ 1， 5— a] ピリミジン （ 1 5 Omg) のジクロ口エタ ン懸濁液中へ、 氷冷下、 三臭化ホウ素（0. lml) を加え、 室温下、 1 8時間攒 拌した。 反応液に水を加え、 1時 搅拌した。 f斤出物をろ取し、 水、 メタノール で洗浄し、'乾燥して、 標記化合物 （70mg、 4 8%) を得た。
[0718] mp ： 283〜287°C
[0719] 醒 R (DMSO- de ) δ：
[0720] 9. 42 (s， 1 H) 、 8. 22 (s, 1 H) 、 7. 6 0 (d, J=8. 6H z, 2H) . 7. 5 6 (s, 1 H)、 7. 3 9 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 3 5 (s， 5H) 、 6. 95〜了. 20 (m, 2 H) , 6. 7卜 6. 84 (m, 2H)、 3. 7 1 (s, 2H)
[0721] 実施例 62
[0722] 7—ヒドロキシー 6— （3—ヒドロキシフエニルメチル) — 3— (4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0723] 実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
[0724] mp : 235〜23 7°C
[0725] NMR (DMSO-de ) δ ：
[0726] 9. 1 7 (b s, 1 H) 、 8. 2 1 (s, 1 H) . 7. 70 (d, J= 1. 1 Hz, 1 H) 、 7. 60 (d, J=8. 6Hz, 2 H) . 7. 3 9 (d, J=8 . 6 Hz, 2H) 、 7. 35 (s, 5 H) 、 7. 0 6 ( t, J= 8. 0 Hz, 1 H) 、 6. 5 1〜6, 75 (m, 3 H) 、 3. 7 1 (s, 2 H)
[0727] 実施例 6 3
[0728] 7—ヒドロキシー 6— (4—ヒドロキシフエニルメチル) 一 3— (4—フエ二 ルチオフエニル） ピラブロ [1， 5— a] ピリミジン
[0729] 実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
[0730] mp : 28 7〜29 3°C
[0731] NMR (D SO- de ) o ：
[0732] 9. 1 0 (b s， 1 H) 、 8. 20 (s, 1 H) 、 7. 6 5 (s, 1 H) 、 7 . 6 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 7. 3 9 (d, J= 8. 6Hz， 2 H) 、 7. 3 5 (s, 5H) 、 7. 1 0 (d， J = 8. 4Hz, 2 H) 、 6. 6 6 ( d, J= S. 4 Hz, 2H) 、 3. 68 (s, 2 H)
[0733] 実施例 64
[0734] 7—ヒドロキシー 6— (2—ヒドロキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルチオ - - フエニル） -ピラブロ [ 1， 5— a] ピリ ミジン
[0735] 実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
[0736] m p ： > 300 °C
[0737] 匪 R (DMSO-d₆ ) δ ：
[0738] 9. 32 (b s， 1 H) 、 8. 26 (s, 1 H) 、 7. 83 (s, 1 H) 、 7 . 65 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2 H) 、 7. 37 (s， 5H) 、 7. 1 0〜7. 52 (m, 2 H) 、 6. 76〜6. 9 4 (m, 2H)
[0739] 実施例 65
[0740] 7—ヒドロキシ一 6— （ 3—ヒドロキシフヱニル) —3— (₄一フエ二ルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0741] 実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
[0742] m ρ ： > 300 °C
[0743] 匪 R (DMSO-ds ) δ：
[0744] 9. 37 (b s， 1 H) 、 8. 26 (s, 1 H) 、 7. 69 (s, 1 H) 、 7 . 63 (d, J=8. 6Hz, 2H) 、 7. 4 i (d, J=8. 6 Hz, 2 H) 、 7. 36 (s， 5H) 、 7. 00〜7. 22 (m, 3 H) 、 6. 66〜6. 8 0 (m， 1 H)
[0745] 実施例 6 6
[0746] 7—ヒドロキシー 6— (4—ヒドロキシフ. -ル） 一 3— (4—フヱ二ルチオ フエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン
[0747] 実施例 6 1に従って標記化合物を得た。
[0748] m p ： > 300 °C
[0749] 匪 R (DMS0-d₆ ) δ ：
[0750] 9. 42 (s， 1 H) 、 8. 26 (s， 1 H) . 7. 83 (s， 1 H) 、 7. 64 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 42 (d, J=8. 4Hz, 2 H) 、 7. 47 (d, J=8. 4Hz, 2H) 、 7. 36 (s, 5H) 、 6. 8 1 (d , J = 8. 4Hz, 2H)
[0751] 実施例 67 7—ヒドロキシー 6一ァセチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリ ミジン
[0752] 3—アミノー 4一 （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （534mg) 、 ェ トキシメチレンァセト酢酸ェチルエステル （484mg) および酢酸 （1 5ml) の 混合物を室温下で攪拌した。 30分後、 折出物をろ取し、 n—へキサンで洗浄し た。 得られた析出物、 ナトリウムメトキシド （29 Omg) 、 トルエン （50ml) の混合物を減圧下濃縮し、 残渣に 2 N塩酸、 塩化メチレン、 酢酸ェチルを加え、 分離後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を塩化メ チレン一酢酸ェチル （= 1 : 1) で再結晶し、 標記化合物 （35 Omg) を得た。 mp : 275〜283。C
[0753] NMR (DMSO-ds ) δ：
[0754] 8. 32 (s, 1 H) 、 8. 3 1 (s, 1 H) 、 7. 38〜 7. 69 (m, 9 H)、 2. 60 (s, 3H)
[0755] 実施例 68
[0756] 7—ヒドロキシー 6—べンゾィルー 3一 (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリ ミジン
[0757] 実施例 67に従って樑記化合物を得た。
[0758] mp ： 277〜290 °C
[0759]
[0760] 8. 32 (s, 1 H)、 8. 1 8 (s, 1 H)、 7. 38〜7. 84 (m, 1 4H)
[0761] 実施例 69
[0762] 7—ヒドロキシ一 6—トリフルォロアセチル一 3— （4一フエ二ルチオフエ二 ル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリミジン
[0763] トルエンに代えてエタノールを用いたほかは実施例 67に従って標記化合物を 得た。
[0764] mp : 265〜286⁰C
[0765] NMR (DMSO-de ) o ：
[0766] 8. 4 6 (s, 1 H 、 8. 3 1 (s, 1 H 、 8. 1 2 (d, J= 8. 1 3 Hz, 2H) 、 7. 39 (d, J=8. 1 3Hz， 2 H) 、 7. 29 (s， 5H
[0767] )
[0768] 実施例 70
[0769] 7—ヒドロキシー 6— （1—ヒドロキシェチル) 一 3— （4一 _フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0770] 7—ヒドロキシー 6—ァセチルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン （1 08mg)、 水素化ホウ素ナトリウム （46mg) 、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (2. 3ml) 、 エタノール （5ml) の混合物を加熱 還流した。 1時間後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水（4ml) を加え、 2 N塩酸で中和した。 析出物をろ取し、 水洗し、 乾燥することにより標記化合物 （ 87mg) を得た。
[0771] mp : 262〜285°C
[0772] NMR (DMSO-de ) o ：
[0773] 8. 24 (s, 1 H) 、 7. 29〜7. 67 (m, 1 0 H) 、 4. 84 (q, J = 6. 37Hz, 1 H) 、 1. 36 (d, J = 6. 1 5Hz， 3 H) 実施例 71
[0774] 7—ヒドロキシ一 6— （ひ一ヒド oキシベンジル） ― 3— _( 4—フエ二ルチオ フェニル） ビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリ ミジン
[0775] 実施例 70に従って標記化合物を得た。
[0776] mp : 1 92〜1 98。C
[0777] NMR (D SO-d₆ ) d：
[0778] 8. 20 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (d, J= 8. 35 Hz, 2 H) 、 7. 88 (s， 1 H) 、 7. 1 9-7. 6 1 (m, 1 2 H) 、 5. 96 (d, J=4. 8 3Hz, 1 H) 、 5. 4 9 (d， J=5. 05Hz, 1 H)
[0779] 実施例 72
[0780] 7—ヒドロキシー 6一- ( 1ーヒドロキシ一 2， 2, _2—トリフルォロェチル） — 3— (_4一フエ二ルチオフェ_二ル） ビラゾ。 [ 1 , 5— a 1 ピリ ミジン 実施例 70に従って標記化合物を得た。
[0781] mp : 265〜290 °C N R (DMSO— d_s ) δ：
[0782] 8. 28 (s， 1 H) 、 7. 8 5 (s， 1 H) , 7. 3 7〜7. 7 1 (m， 9 H) 、 6. 8 9 (d, J= 6. 1 5Hz, 1 H) 、 5. 1 7〜 5. 4 7 (m, 1 H)
[0783] 実施例 73
[0784] 6 - (3—ブロモー 4—メトキシフエ二ル） 一 7—ヒドロキシー _3— （4ーフ ェニルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン
[0785] 7—ヒドロキシー 6— （4—メトキシフエニル） 一 3— (4—フエ二ルチオフ ェニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン （4 2 Omg) のニトロベンゼン （2 ml) 懸濁液中へ臭素（0. Iml) を加え、 室温下で 1時間攪拌した後、 水、 エー テルを加え、 析出物をろ取した。 これを水、 メタノール、 酢酸ェチル、 エーテル で洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （27 Omg, 54%) を得た。
[0786] m ρ ： > 3 0 0 °C
[0787] 觀 R (DMSO- d₆ ) δ ：
[0788] 8. 2 9 (s, 3 Η) _Ν 7. 1 0〜8. 0 0 (m, 1 2 H) 、 3. 8 9 (s， 3H)
[0789] 実施例 74
[0790] 6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシー 3— (3—メチルー— 4一フエニル チォフエニル） ビラゾロ [ 1, 5— a] ピリミジン
[0791] 実施例 1に従って標記化合物を得た。
[0792] 匪 R (DMSO- ds ) ό"：
[0793] 8. 3 7 (s, 1 Η) 、 8. 28 (s, 1 H) 、 7. 22〜Ί . 5 9 (m, 8 H) 、 4. 2 8 (q, J= 7. 0 3 Hz, 2 H) 、 2. 3 9 (s, 3 H) 、 1. 2 9 (t, J= 7. 0 3Hz, 3H)
[0794] 実施例 75
[0795] 6—カルボキシ一 7ニヒド キシー 3— (3—メチル一 4一フエ二ルチオフエ ニル） ピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリ ミジン
[0796] 実施例 3 8に従って標記化合物を得た。
[0797] NMR CDiVlSO- de ) d ： 8. 4 -8 (s, 1 H) . 8. 3 9 (s, 1 H) 、 7. 24〜 7. 75 (m, 8
[0798] H) 、 2. 38 (s, 3H)
[0799] 実施例 76
[0800] 7—ヒドロキシー 3一 (3—メチルー 4—フエ二ルチオフエ二ル）—ピラゾ口丄 1, 5— a] ピリ— ジン
[0801] 実施例 48に従って標記化合物を得た。
[0802] mp ： 267〜27 1 °C (分解）
[0803] NMR (DMSO-d_s ) δ ：
[0804] 8. 23 (s， 1 H) 、 7. 77〜7. 8 7 (b r， 1 H)、 2. 23〜8. 0 (m， 8H) 、 5. 79 (d, J=7. 4 7Hz, 1 H) 、 2. 38 (s, 3 H)
[0805] 参考例 8
[0806] I) 窒素気流下、 4一クロル一 3—二トロ安息香酸 （24 1. 8 8 g) 、 炭酸 水素ナトリウ厶 （1 0 0. 8 0 g) および 5 0%含水メタノール （9 0 0ττ ) の 混合物を室温にて搅拌し、 チオフヱノール （1 28. 35 i ) 、 および水酸化ナ トリウム （4 9. 6 g) の 5 0%含水メタノール （20 0τη6) 溶液を順次加えた 。 添加後、 窒素雰囲気下で 1時間還流した。 反応終了後、 反応混合物を氷水で冷 却した後、 濃塩酸を加えて ρΗ2〜3とし、 黄色折出物をろ取し、 水洗して 3— ニトロ一 4一フヱニルチオ安息香酸を得た。 これは、 次の反応にそのまま用いた ο
[0807] 2 ) 上記で得られた 3—二トロ— 4一フヱニルチオ安息香酸、 鉄粉（ 20 1. 0 g) および 5 0%含水エタノール （8 0 07τ ) の混合物に、 還流下、 撹拌しな がら濃塩酸（20ττ ) のエタノール （40ττ ) 溶液を除々に加えた。 撹拌下に 1 5時間還流した後、 反応混合物を冷却し、 析出物をろ取、 水洗した。 得られた析 出物に水酸化ナトリウム （ 5 0 g) および水 （ 1. 9 5 _g ) を加え、 加熱溶解さ せて不溶物を濾別した後、 氷冷しながら濾液に希硫酸を加えて pH2〜3とした 。 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 3—アミノー 4一フエ二ルチオ安息香酸 (2 1 8. 28 g) を得た。
[0808] 3) 3—アミノー 4一フヱニルチオ安息香酸 （ 1 1 0. 27 g) を、 加熟され - - た濃硫酸 '（8 Ι τηβ) の水 （40 Οτηϋ 溶液に加え、 2時間加熱撹拌した後、 氷— 食塩浴にて一 5 °Cに冷却した。 これに、 別途氷冷しておいた亜硝酸ナトリウム （ 36. 25 g) の水 （80;τ ) 溶液を約 1時間かけて加えた。 さらに、 0〜5て にて、 30分間撹拌した後、 尿素 （2 g) を加え、 30分間撹拌して未反応の亜 硝酸を分解した。 f辱られた混合物を、 濃硫酸 （ 1 2 1 、 無水硫酸ナトリゥ厶 ( 1 68 g) および水 （1 1 2mi) の混合物中に、 撹拌下、 1 00〜1 1 0°Cに て、 1時間 1 5分かけて少しずつ加えた。 添加終了後、 同温にて 1時間撹徉した 。 反応混合物を冷却し、 析出する褐色の粒状の析出物をろ取、 水洗した後、 50 °Cにて、 終夜乾燥した。 得られた生成物を、 メタノール （1. 4 ^) および濃硫 酸（7 Qm の混合物に加え、 撹拌しながら 2時間還流した。 反応終了後、 反応 混合物を減圧下に濃縮し、 残渣に水 （1. 5 ) を加え、 酢酸ェチル （ 500^ X 3) で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残澄を熱へキサン （4. 2 £) で抽出後、 冷却し、 析出する黄色析出物をろ取し て、 3—ヒドロキシー 4一フヱニルチオ安息香酸メチル （4 9. 37 g) を得た Q
[0809] NMR {COC £ ) δ ：
[0810] 7. 1 3〜7. 7 1 (m, 8Η) , 6. 47 (b s, 1 Η) ,
[0811] 3. 92 (s, 3 Η)
[0812] 参考例 9
[0813] 3—ヒドロキシー 4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （4 9. 1 1 g) 、 炭酸力 リウム （27. 33 g) およびアセトン （62 の混合物に、 ジメチル硫酸 ( 1 7. 8 m を加え、 撹拌下に 6時間還流した。 反応混合物を冷却し、 析出 物をろ取し、 アセトンで洗浄した。 上記濾液および洗液を合わせて、 減圧下に濃 縮して、 3—メトキシ— 4一フエ二ルチオ安息香酸メチルを得た。
[0814] NMR (CDC ) o ：
[0815] 7. 35〜7. 5 1 (m, 7 H) 、 6. 79 (d, J=8. 57Hz, 1 H) 、 3. 96 (s, 3H) 、 3. 88 (s， 3H)
[0816] 参考例 1 0
[0817] 1 ) 3—メ トキシ— 4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （30. 67 g) の乾燥 - - ジェチルエーテル （74 Ατηβ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 水素化リチウムアルミニゥ 厶 （4. 32 g) を少しずつ加えた。 1時間撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチ ル、 メタノールおよび水を順次加え、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分 解した。 有機層を分離後、 水層を酢酸ェチル （3007/^x2) で抽出した。 抽出 液を上記有機層と合わせ、 飽和食塩水（30077^X2) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーヒドロキシメチルー 3—メトキシー 4 -フェニルチオベンゼンを得た。
[0818] NMR (CDCio ) δ ：
[0819] 7. 20〜了. 37 (m, 5 H) , 7. 04 (d, J=7. 69Hz， 1 H) 、 6. 95 (b s, 1 H) 、 6. 84 (b d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 、 4. 68 (s, 2H) 、 3. 87 (s, 3 H)
[0820] 2) 上記で得られた 1—ヒドロキシメチルー 3—メトキシ— 4一フヱニルチオ ベンゼンを塩化メチレン （372m£) に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （9
[0821] . 1 2m を加えた。 1時間授拌した後、 反応混合物を氷水（5 00τ^Χ2)で 洗浄し、 酢酸ェチル （ 500 ^) を加えた。 混合物を 5 %炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （20ττ ) 、 水 （20 Om および飽和食塩水 （20 Οτ^Χ 2) で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 減圧下に濃縮して、 1一クロロメチル—
[0822] 3—メトキシ一 4一フエ二ルチオベンゼンを得た。
[0823] NMR (CDC ) ύ ：
[0824] 7. 25〜7. 32 (m, 5 H) 、 6. 89〜6. 94 (m, 3 H) 、
[0825] 4. 55 (s, 2H)、 3. 89 (s, 3H)
[0826] 3) 上記で得られた 1一クロロメチルー 3—メトキシー 4—フエ二ルチオベン ゼンを、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （200^) に溶解し、 細かく砕いた青 酸ナトリウム （ 7. 34 g) を加え、 3 0でにて 1 4時間撹拌した。 反応混合物 に飽和食塩水 （3 0 On および氷水 （3 0 0m2) を加え、 酢酸ェチル （30 0ηβχ 3) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 （20 Οτ^Χ 3) で洗浄し、 無水硫 酸ナ卜リウ厶で乾燥し、 1ーシァノメチルー 3—メ 卜キシ一 4—フエ二ルチオべ ンゼンを得た。
[0827] NMR (CDC ^ ₃ ) d ： - -
[0828] 7. 25〜7. 4 1 (m, 5 H) 、 7. 0 1 (d, J= 7. 70, 1 H) 、 6. 83 (s, 1 H) 、 6. 79 (d, J=7. 47Hz, 1 H) 、
[0829] 3. 89 (s， 3H) 、 3. 72 (s, 2 H)
[0830] 参考例 1 1
[0831] 水酸化カリウム （20. 86 g) の N, N—ジメチルァセトアミ ド （7 O ) 溶液を 1 50°Cに加熱し、 窒素雰囲気下、 同温にて撹拌しながらチォフエノール (1 9. 52τη および 4—ブロム安息香酸 （25. 47 g) を加えた。 窒素雰 囲気下、 20時間還流した後、 反応混合物を氷水 （40 Omi) に注ぎ、 ベンゼン (40 Οτηβ) を加えて洗浄し水層を分離した。 さらにベンゼン層を 2. 5Ν—水 酸化ナトリウム （1 で抽出した。 抽出液を上記水層と合わせて、 濃 塩酸にて ρΗ 1〜2とし、 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 4一フヱニルチオ安 息香酸 （26. 29 s) を得た。
[0832] N R (DMSO-d₆ ) δ ：
[0833] 7. 95 (d, J= 8. 57Hz, 2 H) 、 7. 34〜7. 48 (m, 5 H) 、 7. 20 (d, J=8. 57Hz, 2 H)
[0834] 参考例 1 2
[0835] 4一フエ二ルチオ安息香酸 （ 26. 29 g) 、 濃硫酸 〔5 mi) およびメタノー ル （4 0 Οτϋ の混合物を撹拌しながら 1 0時間還流した。 反応終了後、 反応混 合物を減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （40 Οτ^) を加え、 飽和食塩水 （2 00^X 3) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して、 4 —フヱ二ルチオ安息香酸メチル （ 27. 44 g) を得た。
[0836] NMR (CDC ) δ ：
[0837] 7. 8 9 (d, J=8. 58Hz, 2 H) 、
[0838] 7. 32〜7. 53 (m, 5 H) 、 7. 20 (d， J= 8. 79Hz, 2 H) 、 3. 88 (s, 3H)
[0839] 参考例 1 3
[0840] 1 ) 4一フヱニルチオ安息香酸メチル （27 g) の乾燥ジェチルエーテル （5 0 Om 溶液に、 氷冷搅拌下、 水素化リチウムアルミニウム （2. 5 g) を少.し ずつ加える。 1時間撹拌した後、 反応化合物に酢酸ェチ儿および水を順次くわえ - -
[0841] 、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解した。 有機層を分離後、 7K層を酢 酸ェチル （1 0 2) で抽出した。 抽出液を上記有機層と合わせ、 飽和食塩 水 （1 0 Om x 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 、 1ーヒドロキシメチルー 4—フエ二ルチオベンゼン （25 g) を得た。
[0842] 匪 R (CDC ) 0 ：
[0843] 7. 1 9— 7. 4 0 (m, 9H) 、 4. 67 (s， 2 H)
[0844] 2) 1—ヒドロキシメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. O g) を塩化メ チレン （15 ） に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （1. 5^) を加える。
[0845] 1時間撹拌した後、 反応混合物を氷水 （1077^X 3) で洗淨し、 塩化メチレン （ 5 Om を加えた。 混合物を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（5m x3) および 飽和食塩水 (30^X 2) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 に濃縮して、 1—クロロメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. O g) を得た o
[0846] 匪 R (CDC ） δ：
[0847] 7. 25〜 7. 35 (m, 9H) 、 4. 54 (s, 2 H)
[0848] 3) 1—クロ口ルメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （3. 0 g) を N, N— ジメチルホルムアミ ド （1 5m6) に溶解し、 紬かく砕いた青酸ナトリウム （1. 0 S) を加え、 室温にて 1 7時 ί¾傥伴した。 反応混合物に飽和食塩水 (5 Qm£) および氷水 ( 5 0 τηϋ を加えた後、 酢酸ェチル （1 0 0ττ! Χ3) で抽出した。 抽 出液を飽和食塩水 （50^X3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下に濃縮して、 1ーシァノメチルー 4一フエ二ルチオベンゼン （2. 9 g) を得 た。
[0849] 匪 R (CDC£₃ ) 5 : 7. 29〜7. 3 8 (m, 9 H)、 3. 7 1 (s, 2H)
[0850] 参考例 1 4
[0851] 水酸化カリウム （1. 3 683) を]1, N-ジメチルァセトアミ ド （20ττ ) に熱時溶解し、 窒素気流下、 チオフヱノール （1. 1 6τηϋ を加えた。 次いで 4 一クロル一 3—メチル安息香酸を加え、 窒素雰囲気中、 2日 ί¾Ί還流した。 反応終 了後、 反応混合物を冷却し、 氷水 （約 1 0 に注ぎ、 ベンゼン （5 0ττ ) で — 一 洗浄した後、 水層を分離した。 ベンゼン層をさらに 5%水酸化ナトリウム水溶液 (5 0τη6) で抽出し、 抽出液と上記水層とを合わせ、 塩酸にて pH2〜3とし、 析出物をろ取、 水洗、 乾燥して、 3—メチルー 4一フヱニルチオ安息香酸 （1. 55 g) を得た。
[0852] 参考例 1 5
[0853] 3—メチルー 4一フヱニルチオ安息香酸 （8 5 g：) 、 濃硫酸 （2 QmS) および メタノール （ 1. 2 ^) の混合物を撹拌しながら 4時間還流した。 反応終了後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （1. 5 を加え、 飽和食塩 水 （4 0 0 τ^Χ 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮して 3—メチル—4一フエ二ルチオ安息香酸メチル （ 8 0. 3 3 g) を得た。
[0854] N R (CDC ) δ ：
[0855] 7. 8 5 (b s， 1 H) 、 7. 70 (b d, J= 8. 1 3Hz, 1 H) 、 7. 3 7 (b s, 5H) 7. 0 0 (d, J=8. 1 3Hz, 1 H)
[0856] 参考例 1 6
[0857] 1 ) 3—メチル - 4—フエ二ルチオ安息香酸メチル （80. 3 3 g) の乾燥ジ ェチルエーテル （9 0 Οτη ) 溶液に、 氷冷搅拌下、 水素化リチウムアルミニウム
[0858] (7. 0 8 g) を少しずつ加える。 1時 1¾1撹拌した後、 反応混合物に酢酸ェチル 、 メタノールぉよび水を順次加え、 未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解 した。 有機層を分離後、 水層を酢酸ェチル （3 0 0^x 2) で抽出し、 抽出液を 上記有機層と合わせ、 飽和食塩水 （3 0 0;^x 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ 厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーヒドロキシメチル - 3—メチルー 4—フエ 二ルチオベンゼンを得た。
[0859] NMR (CDC ₃ ) 0 ：
[0860] 7. 04〜 7. 3 6 (m, 8 H) 、 4. 6 2 (s， 2 H) , 2. 3 7 (s, 3H )
[0861] 2) 上記で得られた 1一ヒドロキシメチル— 3—メチルー 4一フエ二ルチオべ ンゼンを塩化メチレン （ 1 0 に溶解し、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル （2 3
[0862] . 3 mi を加えた。 1時！¹ Jj投拌した後、 反応混合物を氷水 （ 1 0 Οτ^Χ 3) て 洗浄し、 酢酸ェチル (5 0 Or ) を加えた。 混合物を 5 %炭酸水素ナトリウム水 . (5 QmS A) および飽和食塩水（l 00 ^X2)で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1一クロロメチルー 3—メチルー 4一 フェニルチオベンゼンを得た。
[0863] 匪 R (CDC ) δ：
[0864] 7. 1 6〜 7. 25 (m， 8H) 、 4. 53 (s, 2H) 、 2. 37 (s, 3H )
[0865] 3) 上言己で得られた 1—クロロメチルー 3—メチルー 4—フエ二ルチオべンゼ ンを N， N—ジメチルホルムアミ ド（56m に溶解し、 細かく砕いた青酸ナト リウム （1 8. 1 6 g) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応混合物に飽和食塩 水 （30 Om および氷水（ 300 ^) を加えた後、 酢酸ェチル （30 Οτ^Χ 3 ) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水（20 Οτ^Χ 3) で洗净し、 無水硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥後、 減圧下に濃縮して、 1ーシァノメチルー 3—メチルー 4一フエ二 ルチオベンゼン （ 45. 95 g) を得た。
[0866] NMR (CDC ) δ ：
[0867] 7. 1 0〜7. 37 (m, 8 H)、 3. 69 (s, 2 H) 、 2. 38 (s， 3H )
[0868] 実施例 77
[0869] 4—ヒドロキシー 8— （4—フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 〔1, 5— a〕 一し 3, 5—トリアジン
[0870] 3—アミノー 2—力ルバモイルー （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾール （
[0871] 1 24. 1 5 g) 、 オルトギ酸ェチル (80mの および N, N—ジメチルホルム アミ ド （ 1 00m£) の混合物を、 1 00〜1 1 0°Cにて 40分間加熱授拌し、 メ 夕ノールまたは酢酸ェチルを加えて析出物をろ取し、 メ夕ノールまたは酢酸ェチ ルにて洗浄、 乾燥し、 標記化合物 （ 93. 46 g) を得た。
[0872] m p ： 297〜 298。C
[0873] NMR (DMSO-d₆ ) δ：
[0874] 8. 58 (s, 1 H) 、 8. 1 2 (s, 1 H) 、
[0875] 8. 04 (d, J= 8. 4 Hz, 2 H) ,
[0876] 7. 4 (d、 J= 8. 5 Hz, 2 H) 、 一 —
[0877] 7. 34 (s, 5H)
[0878] 以下、 実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 実施例 78〜87 の化合物を得た。
[0879] 実施例 78
[0880] 4ーヒドロキシ一 8— 〔4一 （2—メチルフヱニルチオ） フエニル _ドラゾ口 〔1, 5— a〕 一 1, 3， 5 -トリアジン
[0881] m ρ ： > 300 °C
[0882] 匪 R (DMSO-de ) ό· ：
[0883] 8. 55 (s, 1 Η) 、 8. 1 0 (s, 1 H) ,
[0884] 8. 00 (d, J=8. 35Hz, 2 H) 、
[0885] 7. 27 (d、 J=8. 35HZ, 2 H) 、
[0886] 7. 20〜8. 29 (m, 4 H)
[0887] 実施例 79
[0888] _8_ - (4—ベンジルチオ一 3—メチルフヱニル) 一 4ーヒドロキシピラゾ 〔 し 5— a〕 一 1, 3， 5—卜リアジン
[0889] mp ： 234〜 236で
[0890] 應 R (DMSO-d₆ ) δ ：
[0891] 8. 55 (s, 1 Η) 、 8. 1 0 (s, 1 H) 、
[0892] 7. 8 6 (s, 1 H) 、 7. 82 (d d, J=8. 0および 1· 7Hz, 1 H) 、 7. 20〜7. 45 (m, 6 H) 、 4. 2 1 (s, 2 H) 、 2. 28 (s, 3 H)
[0893] 実施例 80
[0894] 4—ヒドロキシ一 8— 〔4一 （4 -メチルフエ二ルチオ） フエニル〕 _ピラゾ口 〔1, 5 -a] - 1, 3, 5 _卜リアジン
[0895] m p ： > 300 °C
[0896] 匪 R (DMSO-ds ) 0 ：
[0897] 8. 5 6 (s, 1 H) 、 8. 1 1 (s, 1 H) 、 7. 9 9 (d, J=8. 6 Hz , 2H) 、 7. 32 (d、 J=8. 6Hz, 2 H) , 7. 30 (d、 J=8. 8 Hz, 2H) , 7. 1 8 (d、 J = 8. 8Hz, 2 H) , 2. 3 1 (s, 3 H) - - 実施例 8 1
[0898] 4ーヒドロキシー 8— （3—メチルー 4一フエ二ルチオフエニル) ピラゾ口 〔 1， 5— a〕 — l， 3, 5 -トリアジン
[0899] mp : 274〜276°C
[0900] 匪 R (DMSO-d₆ ) δ：
[0901] 8. 5 9 (s， 1 H) 、 8. 1 3 (s， 1 H) 、
[0902] 8. 0 1 (b s， 1 H) 、 7. 8 9 (d d, J=8. 1および 1. 5Hz, 1 H ) 7. 3 6 (d, J=8. 0 Hz, 1 H) 、 7. 1 卜 7. 42 (m, 5 H) 、 2. 3 6 (s, 3H)
[0903] 実施例 82
[0904] 4ーヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4一 (2—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 一し 3, 5—トリアジン
[0905] mp ： 24 6-25 1で （分解）
[0906] 匪 R (DMSO-ds ) δ：
[0907] 8. 5 6 (s， 1 H) 、 8. 1 1 (s， 1 H) 、
[0908] 7. 9 8 (b s, 1 H) 、 7. 84 (b d, J = 8. 1 3Hz, 1 H) 、 6. 9 〜7. 4 (m, 5H) 、 2, 3 6 (s, 3 H) 、 2. 3 3 (s， 3 H)
[0909] 実施例 8 3
[0910] 4—ヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4— (3—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1. — a〕 一 l, 3, 5—トリアジン
[0911] mp ： 270〜273で
[0912] NMR (DMSO-d₆ ) δ ：
[0913] 8. 5 9 (s, 1 Η) 8. 1 3 (s, 1 H) 、
[0914] 7. 9 9 (s, 1 H) ゝ 7. 8 7 (d d, J=7. 9および 1. 7Hz, 1 H) 、 7. 32 (d, J=8. 0Hz, 1 H) 、 6. 9 0〜7. 4 0 (m, 4 H) 、 2. 3 6 (s, 3H) 、 2. 26 (s, 3 H)
[0915] 実施例 8 4
[0916] 4ーヒドロキシー 8— 〔3—メチルー 4一 (4—メチルフエ二ルチオ） フエ二 ル〕 一ピラゾ口 〔 1 , — 5— a〕 一 1 , 3， 5—卜リアジン - - mp : 28 7〜29 0°C
[0917] NMR (DMSO- ds ) δ ：
[0918] 8. 5 6 (s, 1 H) 8. 1 2 (s, 1 H) 、 7. 9 7 (d, J= l . 5 Hz , 1 H) 、 7. 82 (d d， J= 9. 3および 2. 0Hz, 1 H) 、 7. 23 ( d, J= 9. 3Hz, 1 H) 、 7. 1 5 (s, 4 H) 、 2. 3 5 (s, 3 H) 、 2. 2 8 (s, 3H)
[0919] 実施例 8 5
[0920] 4ーヒドロキシ一 8— 〔4一 （3—メ トキシフエ二ルチオ) _ 3—メチル〕 フ ェニルピラゾ口 〔1， 5— a〕 — l， 3, 5—トリアジン
[0921] mp ： 24 5〜24 9°C
[0922] NMR (DMSO-de ) δ ：
[0923] 8. 60 (s, 1 H) 、 8. 1 3 (s, 1 H) 、 8. 02 (b s, 1 H) 、 7. 9 1 (d d, J= 7. 9および 1. 6 Hz, 1 H) 、 7. 3 9 (d, J= 8. 4 Hz, 1 H) 、 7. 20 (d， J=8. 1 Hz, 1 H) 、 6. 6 7〜6. 8 5 ( m, 3H) 、 3. 70 (s, 3 H) 、 2. 3 6 (s, 3 H)
[0924] 実施例 8 6
[0925] 4ーヒ ドロキシ一 8— 〔4— (4—メ トキシフエ二ルチオ) — 3—メチル〕 フ ェニルピラゾ口 〔 1, 5 - a) - 1 , 3， 5—卜リアジン
[0926] mp : 28 3〜28 7°C
[0927] NMR (DMSO- ds ) ύ ：
[0928] 8. 5 3 (s, 1 H) 、 8. 1 0 (s, 1 H) 、 7. 92 (d， J= 1. 5 Hz ， 1 H) 、 7. 77 (d d, J=8. 1および 1. 7 Hz, 1 H) 、 7. 3 1 ( d， J= 9. 0Hz, 2H) 、 7. 0 3 (d, J= 8. 1 Hz.. 1 H) 、 6. 9 7 (d, J= 9. 0Hz, 2H) 、 3. 77 (s, 3 H) 、 2. 3 6 (s, 3H )
[0929] 実施例 8 7
[0930] 4—ヒ ドロキシー 8二 （4一フエニルアミノスルホニルフエニル） ピラゾ口 〔 1 , 5— a〕 一 1, 3, 5— トリァジン
[0931] 4—ヒ ドロキシー 8—フエ二ルビラブロ 〔し 5— a〕 一 し 3, 5— 卜リア ジン （42.0 mg) とク.ロロスルホン酸（3m ) の混合物を、 80°Cで加熱撹拌し た。 1時間後、 反応液に水を加え、 析出物をろ取し、 水洗、 乾燥した。 次いで上 記ろ取物に、 ァニリン （1 を加え、 80°Cで加熱撹拌した。 2時間後 2 N 一塩酸を加え、 反応液を酸性とし、 析出物をろ取し、 7 洗、 乾燥して、 標記化合 物 （ 420 mg) を得た。
[0932] mp ： 274〜277°C
[0933] NMR (DMSO-d₆ ) δ
[0934] 1 0. 2 1 (s, 1 H) 、 8. 62 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (d, J=8. 6H z， 2H) 、 8. 1 6 (s, 1 H) 、 7. 78 (d， J=8. 6Hz, 2H) 、 6. 92〜7. 34 (m, 5 H)
[0935] 以下、 実施例 87と同様にして、 適当な出発原料を用い、 実施例 88〜1 00 の化合物を得た。
[0936] 実施例 88
[0937] 4—ヒド□キシ一 8— 〔4一 _(4一メチルフェニル了ミノスルホニル）—フエ二 ル〕 ピラゾ口 〔1， 5 -a) - 1, 3, 5—トリアジン
[0938] mp : 262〜265°C
[0939] NMR (DMSO-d₆ ) δ
[0940] 1 0. 05 (s， 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、
[0941] 8. 1 7 (d， J= 8. 6Hz， 2 H) 、 8. 1 6 (s， 1 H) ,
[0942] 7. 76 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 0 1 (s, 4 H) ,
[0943] 2. 1 8 (s, 3H)
[0944] 実施例 89
[0945] 8 - C4 - ( 4ーェチルフェニルァミノスルホニル) フエニル〕 一 4—ヒドロ キシピラブロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
[0946] mp ： 285〜290。C
[0947] NMR (DMSO-d₆ ) o ：
[0948] 1 0. 0 9 (s, 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) , 8. 1 7 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 78 (d, J= 8. 6Hz, 2H ) . 7. 04 (s, 4 H) , 2. 25 (q, J=7. 3Hz, 2 H) 、 1. 1 7 - -
[0949] ( t, J=^ 7. 3Hz, 3H)
[0950] 実施例 90
[0951] 8— 〔4一 （3—ェチルフエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一4ーヒドロ キシビラゾロ 〔1, 5-a) - 1, 3, 5—トリアジン
[0952] mp ： 240〜248。C
[0953] NMR (DMSO - ds ) o ：
[0954] 1 0. 1 5 (s, 1 H) 、 8. 63 (s, 1 H) 、
[0955] 8. 1 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 8. 1 6 (s， 1 H) 、
[0956] 7. 79 (d, J = 8. 6Hz, 2H) , 6. 70〜7. 50 (m, 4 H) 、 2. 20〜2. 60 (m, 2 H) , 1. 08 (t, J= 7. 2Hz, 3 H) 実施例 9 1
[0957] 8— C4 - (2—ェチルフヱニルアミノスルホニル) フエニル〕_— 4—ヒドロ キシピラゾロ 〔1, 5-a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
[0958] mp : 250〜254。C
[0959] NMR (DMSO-de ) o ：
[0960] 9. 5 1 (s, 1 H) 、 8. 67 (s, 1 H) 、 8. 2 1 (d, J= 8. 6Hz , 2H) 、 8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 7 1 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、 7. 07〜7. 25 (m, 4H) 、 2. 4 6〜2. 57 (m, 2 H) 、
[0961] 0. 97 (t, J= 7. 7Hz, 3H)
[0962] 実施例 92
[0963] 4 - tドロキシー 8— 〔4— (4—イソプロピル-ェニルァミノスルホニル） フエニル〕 ピラゾ 〔 1 , 5-a) — 1, 3， 5—トリアジン
[0964] mp ： 290〜295。C
[0965] NMR (DMSO-d_s ) δ ：
[0966] 1 0. 1 0 (s， 1 Η) 、 8. 63 (s, 1 Η：) 、
[0967] 8. 1 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) , 8. 1 6 (s, 1 H) 、
[0968] 7. 78 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、 7. 00〜7. 20m, 4 H) .
[0969] 2. 4 6〜2. 52 (m, i H) 、 1. 1 1 (d, J= 6. 8 Hz, 6 H) 実施例 93 - -
[0970] 8— 〔4— (4一 t一ブチルフエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一4 -ヒ ドロキシピラブロ 〔し 5— a〕 一 1， 3, 5—トリアジン
[0971] mp ： 275〜279°C
[0972] NMR (DMSO-d₆ ) δ：
[0973] 1 0. 1 3 (s, 1 Η) 、 8. 63 (s, 1 Η) 、
[0974] 8. 1 8 (d, J=8. 6 Hz, 2 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) 、
[0975] 7. 8 0 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、
[0976] 7. 25 (d, J= 8. 8Hz， 2 H) 、
[0977] 7. 02 (d, J = 8. 8 Hz, 2 H)、 1. 1 9 (s， 9 H)
[0978] 実施例 94
[0979] 8 - (4 - (4一シァノフエニルァミノスルホニル） フヱニル〕一一 4一」 -ドロ キシピラゾロ 〔し 5— a〕 一 1 , 3, 5—トリアジン
[0980] mp : 272〜274°C
[0981] NMR (DMSO-d₆ ) δ ：
[0982] 1 1. 0 1 (s, 1 H) 、 8. 64 (s, 1 H) 、
[0983] 8. 22 (d， J=8. 6Hz, 2H) 、 8. 1 8 (s, 1 H) .
[0984] 7. 8 8 (d, J= 8. 6Hz, 2 H) 、
[0985] 7. 70 (d, J= 9. 0Hz, 2H) 、
[0986] 7. 28 (d, J= 9. 0Hz, 2 H)
[0987] 実施例 95
[0988] 8 - C4 - (4一クロ口フエニルアミノスルホニル) フエニル〕 一 4—ヒドロ キ_シピラゾ口 〔し 5 - a) - 1 , 3， 5—トリアジン
[0989] m p ： I 8 9〜 1 9 3 °C
[0990] NMR (DMSO - d₆ ) d ：
[0991] 1 0. 3 8 (s, 1 H) 、 8. 64 (s， 1 H) .
[0992] 8. 2 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) ,
[0993] 7. 79 (d, J=8. 6Hz, 2 H) 、
[0994] 7. 3 1 (d, J= 9. 0 Hz, 2H) 、
[0995] 7. 1 2 (d, J= 9. 0 Hz, 2H) 実施例 96
[0996] 4—ヒ ドロキシー 8 _ 〔4一 （3, 4, 5— トリクロ口フエニルアミノスルホ ニル） フエニル〕 ピラブロ 〔1, 5— a〕 ー 1， 3, 5——トリアジン
[0997] mp : 280〜283。C
[0998] 匪 R (DMSO-de ) δ：
[0999] 1 0. 9 1 (b s, 1 H) 、 8. 66 (s, 1 H) 、
[1000] 8. 25 (d, J= 8. 8Hz, 2 H) , 8. 1 9 (s, 1 H) .
[1001] 7. 87 (d, J=8. 8Hz, 2 H) 、 7. 32 (s， 2 H)
[1002] 実施例 97
[1003] 4—ヒ ドロキシー 8— C4 - (3—ピリジルアミノスルホニル) フエニル〕ーピ ラブロ 〔1, 5 -a) - 1, 3, 5— トリアジン
[1004] m ρ ： > 3 Ό 0 ^eC
[1005] N R (DMSO-d₆ ) δ ：
[1006] 8. 64 (s， 1 H) 、 8. 20 (d, J= 8. 6 Hz, 2 H) ,
[1007] 8. 1 7 (s， 1 H) 、 8. 1 4〜8. 33 (m, 2H：) 、
[1008] 7. 30〜7. 50 (m, 4 H)
[1009] 実施例 98
[1010] 8 - ( ーシクロへキシルァミノスルホニルフエニル） _一 4—ヒ ドロキ、ンピ ゾロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
[1011] m p ： > 300 °C
[1012] NMR (DMSO-de ) δ ：
[1013] 8. 68 (s, 1 H) 、 8. 23 (d, J=8. 6Hz, 2 H) ,
[1014] 8. 1 8 (s, 1 H) 、 7. 86 (d, J= 8. 6Hz， 2 H) .
[1015] 7. 59 (d, J=7. 0Hz， 1 H) , 2. 70〜3. 00 (m， 1 H) 、 1. 00〜し 62 (m, 1 OH)
[1016] 実施例 99
[1017] 4—ヒ ドロキシ一 8— 〔4一 （4— t一ブチルフエニルアミ ノスルホニル) ― 3—メチルフエニル〕 ピラゾ口 〔1, 5 - a) - 1 , 3. 5— トリアジン
[1018] m p ： 258〜 260。C 匪 R (DMSO-d₆ ) o ：
[1019] 1 0. 24 (s， 1 H) . 8. 63 (s, 1 H) 、 8. 1 7 (s, 1 H) 、 7. 9 9 (b s, 3H) , 7. 23 (d， J= 8. 8Hz， 2 H) ,
[1020] 7. 0 0 (d, J= 8. 8 Hz, 2H) 、 2. 5 0 (s, 3 H) 、
[1021] 1. 1 8 (s, 9H)
[1022] 実施例 1 0 0
[1023] 8— 〔4一 （4一ブロモフエ二ルチオ) — 3—メチルフエニル〕 一4—ヒドロ キシピラゾロ 〔1, 5— a〕 一 1, 3， 5—トリアジン
[1024] m p ： > 3 0 0 "C
[1025] 匪 R (D SO-d₆ ) δ：
[1026] 8. 6 1 (s， 1 H) 、 8. 1 4 (s, 1 H) 、 8. 0 3 (d, J=2. 0Hz , 1 H) 、 7. 9 3 (d d, J = 8. 1および 2. 0 Hz, 1 H)、
[1027] 7. 5 0 (d, J=8. 8Hz, 2 H) 、 7. 4 3 (d, J=8. 1 Hz, 1 H ) . 7. 1 0 (d, J= 8. 6Hz, 2H) 、 2. 3 6 (s, 3 H)
[1028] 実施例 1 0 1
[1029] 4一ヒドロキシ— 8— (3—メトキシー 4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 〔1， 5— a〕 - I, 3, _5—卜リアジン
[1030] 実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た。
[1031] mp : 24 7〜24 8。C
[1032] NMR (D SO-ds ) o ：
[1033] 8. 64 (s, 1 H) 、 8. 1 3 (s, 1 H) 、
[1034] 7. 74 (d, J= 1. 75Hz, 1 H) 、
[1035] 7. 6 3 (d d, J = 7. 9 1ぉょび1. 75 Hz, 1 H) 、
[1036] 7. 22〜7. 35 (m, 5 H) 、 7. 1 5 (d, J=7. 9 1 Hz, 1 H) 実施例 1 0 2
[1037] 8 - (3—クロ口一 4—フエ二ルチオフエニル) 一 4—ヒドロキシピラゾロ 〔 1, 5— a〕 一 l， 3， 5—卜リアジン
[1038] 実施例 77と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た _c mp : 2 9 0〜2 9 3°C NMR (D SO-d₆ ) δ ：
[1039] 8. 62 (s, 1 H) 8. 27 (d, J = 2. 0Hz, 1 H) 、
[1040] 8. 1 5 (s, 1 H) 、 7. 92 (dd, J=8. 4および 2. 0Hz, 1 H)
[1041] 、 7. 4 1 (s, 5H) 、 7. 1 6 (d， J=8. 4Hz, 1 H)
[1042] 実施例 1 03
[1043] 4ーヒドロキシ— 8— （3—メチルー 4一フエニルァミノスルホニルフエニル ) ピラゾ α 〔1, 5— a〕 一 1, 3, 5—トリアジン
[1044] 実施例 87と同様にして、 適当な出発原料を用いて、 標記化合物を得た。 mp ： 273〜275。C
[1045] NMR (DMSO-d₆ ) δ：
[1046] 1 0. 36 ( s , 1 H) 、 8. 6 1 ( s， 1 H)、 8. 1 7 ( s , 1 H) 、
[1047] 7. 77〜8. 29 (m， 3 H) 、 6. 74〜7. 35 (m, 5 H) 、
[1048] 2. 64 (s, 3H)
[1049] 次に、 製剤例を示す。
[1050] 製剤例 1
[1051] 6ーェトキシカルボニル一 7—ヒドロキシー 3—
[1052] (4—フエ二ルチオフエニル） 一ピラゾ口 [ 1 , 5—
[1053] a] ピリ ミジン 100 g
[1054] アビセル （商標名、 旭化成（株） 製） 40 g
[1055] コーンスターチ 30 g
[1056] ステアリン酸マグネシウム 2 g
[1057] TC- 5 (商標名、 信越化学工業（株） 製の
[1058] ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10 g
[1059] ポリエチレングリコール一 6000 3
[1060] ヒマシ油 40 g
[1061] エタノール 40 g
[1062] 6—エトキシカルボ二ルー 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル ) —ビラゾロ [1, 5— a] ピリ ミジン、 アビセル、 コーンスターチおよびステ アリン酸マグネシウムを、 混合研磨後、 糖衣 R 1 0mmのキネで打錠した。 得られ た錠剤を TC一 5、 ボリエチレングリコール一 6000、 ヒマシ油およびエタノール からなるフィル厶コーティング剤被膜を行レ、、 上記組成のフイルムコーティング 錠を製造した。
[1063] 製剤例 2
[1064] 製剤例 1 と同様にして下記組成のフィル厶コーティング錠を製造した。
[1065] 4—ヒドロキシ一 8— 〔4一 （4一メチルフエ二ルチオ）
[1066] 一フエニル〕 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 ー 1, 3, 5—トリアジン 1 00 g アビセル （商標名、 旭化成㈱製） 40 g コーンスターチ 30 g ステアリン酸マグネシウム 2g TC- 5 (商標名、 信越化学工業㈱製、
[1067] ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 1 0 g ボリェチレングリコ一ルー 6000 3 g ヒマシ油 40 g エタノール 40 g
[1068] 実施例で得た各供試化合物について、 以下の薬理試験 Aおよび Bを行った。 な お、 薬理試験 Aは、 J. B.0.256(15)7998 -8005.1981 に基づいて行った。
[1069] A. ラット前立腺アンドロゲン受容体への ³H— 5ひ一ジヒドロテストステロン ( ³H- 5 α-ΡΗΤ) の結合に対する阻害活性の測定
[1070] (1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製
[1071] ラットを去勢 24時間後に剖殺し、 前立腺腹葉を取り出し、 3倍量の 0. 25 M Sucrose-TME緩衝液 （5 OmMトリスー HC 1 (ρΗ7. 4) , 0. 5mMメ ルカブトエタノールおよび 0. ImMEDTA— 2Na) 中にて、 Potter型ホモ ジナイザーを用いて、 氷冷下、 静かにホモジナイズした。 得られたホモジネート を二重にしたガーゼで濾過して、 4 °Cで 1 0500 X g X 60分間超遠心分離し 、 その上清を細胞質分画とした。
[1072] (2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体への ³H— 5ひ一 DHT特異的結合の測定 上記（1) で得た細胞質分画に、 ³H— 5ひ— DHT (47. 8 C i/mmo 1 ：) を最終濃度 1 nMとなるように添加し、 0, 25 MSucrose-TME緩衝液で、 最 終容量を 0. 5 mlとして、 0°C下で約 20時間反応させた。 反応終了後、 0. 2 5 MSucrose-T E 緩衝液に溶解した硫酸ァンモニゥ厶液を 35 %飽和となるよ うに混和し、 さらに 0°C下で 90分間放置した後、 4てにて、 1 0000 X g x 1 0分間遠心分離を行い、 沈澱を得た。
[1073] この沈澱を、 上記緩衝液 0. 8 mlに再懸濁し、 さらに遊離型の ³H— 5ひ一 D HTを除去するため、 0. 2mlのデキストラン一炭素粉末懸濁液 （4%活性炭、 0. 1 %デキストラン T— 70および 0. 1 %ゼラチンを上記緩衝液に溶解した もの） を加え混和し、 0°Cで 1 0分間放置した。 次いで、 4°Cにて、 3000 X gx 1 0分間遠心分離を行い、 得られた上清 0. 5mlを分取し、 バイアル瓶に移 して、 1 0mlアクアゾル— 2を添加して、 放射活性を測定して、 前立腺細胞質ァ ンドロゲン受容体への ³H— 5 — DHTの総結合量を求めた。 また、 非特異的 結合量は、 反応液中に非標識の 5ひ— DHTを最終濃度 1 Mとなるように添加 し、 前記と同様にして求めた。 そして、 総結合量と非特異的結合量との差をアン ドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。
[1074] (3) ³H- 5ひ一 DHT特異的結合に対する供試化合物の阻害活性 実施例で得た各供試化合物を、 濃度を変えて ³Η— 5 — DHTと同時に添加 して、 上記 (2) と同様に反応させ、 この場合の ³Η— 5ひ一 DHTのアンドロゲ ン受容体に結合した特異的結合量を求めた。 そして、 この値と (2) で求めた値と を比較して、 ³Η— 5 一 DHT特異的結合に対する各供試化合物の阻害活性の I C_S0値を求めた。 その結果を第 2表に示す。 なお、 比較例として以下の化合物 を使用した。
[1075] 比較例 1 ： Flutamide
[1076] 比較例 2 :Hydroxyflu mide
[1077] 第 2表
[1078] 第 2表
[1079]
[1080] B. ラット前立腺アンドロゲン受容体への ³H—ミボレロンの結合に対する阻害 活性の測定
[1081] (1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製
[1082] ラットを去势 24時間後に剖殺し、 前立腺腹葉を取り出し、 3倍量の緩衝液 A (1. 5mMEDTA、 2 mMジチオスレイト一ル、 1 0 mM乇リブデートナト リウ厶、 1 0体積％グリセロール、 1 0mMNaF、 25mMホスフェイ トナト リウ厶、 pH7. 2) 中にてポリ トロオンを用い、 次いでポッター型ホモジナイ ザ一を用いて、 氷冷下、 静かにホモジナイズした。 得られたホモジネートを二重 にしたガーゼで濾過して 4 で、 1 0 5000 xgx 60分間超遠心分離し、 そ の上清を細胞質分画とした。
[1083] (2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する ³H—ミボレロンの特異的結合の 測定
[1084] 上記 (1) で得た細胞質分画に、 ³H—ミボレロン （8 7. 0 C i /mm o 1 ) を最終濃度 1 nMとなるように添加し、 同時に ³H—ミボレロンプロゲスチン受 容体への結合を抑える目的でトリァ厶シノロンァセトニドを最終濃度 5 とな るように添加し、 緩衝液 Αで最終容量 0. 4 mlとして、 0°Cの環境下で、 20時 間反応させた。 反応終了後、 0. 5 mlの 6 0%ヒドロキシルァパタイトスラリー (洗浄および平衡化を緩衝液 B ( 1 0 m NaH₂ PO, 、 20mMトリスー 塩酸、 P.H 7 . 2 ) で行ったもの） を添加し、 0。Cで 1 0分間放置した後、 グ ラスファイバーを用いて吸引濾過を行い、 そのグラスファイバーを、 トリ トン （
[1085] Tri ton) X— 1 0 0を 0 . 1 % (重量/体積） 含む緩衝液 Bの 5 mlで 5回洗浄し 、 遊離型の ³ H—ミボレロンを除去した。 そして、 該グラスファイバーをバイァ ル瓶に移し、 アクアゾルー 2を 1 0 ml添加して、 放射活性を測定し、 前立腺細胞 質アンド口ゲン受容体への ³ H—ミボレロンの総結合量を求めた。
[1086] また、 非特異的結合量は、 反応液中に非標識の 5ひ- D HTを最終濃度 1 M となるように添加し、 前記と同様にして求めた。 そして、 総結合量と非特異的結 合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。
[1087] (3) ³ H—ミボレロン特異的結合に対する供試化合物の阻害活性
[1088] 実施例で得た各供試化合物を、 濃度を変えて ³ H—ミボレロンと同時に添加し て、 上記 (2) と同様に反応させ、 この場合の ³ H—ミボレロンのアンドロゲン受 容体に結合した特異的結合量を求めた。 そして、 この値と (2) で求めた値とを比 較して、 ³ H—ミボレロン特異的結合に対する各供試化合物の阻害活性の I C _{5 0} 値を求めた。 その結果を第 3表に示す。
[1089] 比較例 1 ： Flutamide
[1090] 比較例 2 : Hydroxyf lutamide
[1091] 第 3表
[1092] 第 3表
[1093] 第 3表
[1094]

权利要求:
Claims
一 l l l一
1 . —般式 [ I ] ：
請 [ I] の
〔式中、 R ' は水素原子または水酸基を示し、 0 R ² は水素原子、 低級アル コキシカルボニル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アル キル基、 カルボキシル基、 カルボキシ低級アルキル基、 基：一 C ONHR 6 (R ⁶ は水素原子、 ハロゲン原子を有することのあるフエニル基または 低級アルキル基を示す） 、 シァノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より 選ばれる基を有することのあるフヱニル基、 フヱニル環上に置換基として 水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を有することの あるフエニル低級アルキル基、 低級アル力ノィルォキシ低級アルキル基、 ベンゾィル基、 ハロゲン原子を有することのある低級アルカノィル基また は置換基としてフ ニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる基 を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基を示し、 R ³ は水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基、 ハロゲン 低級アルキル基またはフエ二ル基を示し、 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル 基または低級アルコキシ基を示し、 R ⁵ は水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ低級アルキル基またはハロゲン低級アルキル基を示す。 ただ し、 R ² および R ³ は共に結合して炭素数 3〜5の低級アルキレン基を形 成してもよい。 〕 で表されるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
2. 前記一般式 [〖] 中、 R¹ は水素原子または水酸基を示し、 R² は水素原 子、 C, 一 C_s アルコキシカルボニル基、 Ci -C₆ アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 d -C₆ アルキル基、 C₃ — C₈ シクロアルキル基、 d — Cs アルコキシカルボニル Ci 一 Cs アルキル基、 カルボキシル基、 カル · ボキシ C, -C₆ アルキル基、 基：一 C0NHR⁶ (R⁶ は水素原子、 ノヽ ロゲン原子を有することのあるフエニル基または C, 一 C_s アルキル基を 示す） 、 シァノ基、 置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 d 一 Cs アル キル基、 C, — C₆ アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より選 ばれる 1〜3個の基を有することのあるフエニル基、 フエニル環上に置換 基として水酸基および -C₆ アルコキシ基からなる群より選ばれる 1 〜 3個の基を有することのあるフヱニル ! —Cs アルキル基、 C₂ — C 6 了ルカノィルォキシ C, 一 Cs アルキル基、 ベンゾィル基、 1〜3個の ハロゲン原子を有することのある C₂ -Cs アルカノィル基または置換基 としてフエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜 3個の 基を有することのあるヒドロキシ C, — C_s アルキル基を示し、 R³ は水 素原子、 水酸基、 C, — Cs アルキル基、 C₃ — C₈ シクロアルキル基、 ハロゲン C, _C₆ アルキル基またはフエ二ル基を示し、 R⁴ は水素原子、 C, 一 Cs アルキル基または C, 一 Cs アルコキシ基を示し、 R⁵ は水素 原子、 C, -C_e アルキル基、 d -C₆ アルコキシ d -Cs アルキル 基またはハロゲン C, -Ce アルキル基を示し、 R² および R³ は共に結 合して C₃ — C₅ アルキレン基を形成してもよい請求項 1記載のピリミジ ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
3. R¹ が水酸基である請求項 2記載のピリミジン誘導体またはその医薬的 に許容される塩。
4. R¹ が水素原子である請求項 2記載のピリミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
5. R⁵ が水素原子である請求項 3記載のピリミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
6. R⁵ が C, -C₆ アルキル基、 -C₈ アルコキシ C, -C₆ アルキ ル基またはハロゲン d '— C_s アルキル基である請求項 3記載のピリミジ ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
7. R³ が水素原子である請求項 5記載のピリ ミジン誘導体またはその医薬 的に許容される塩。
8. R² と R³ 力結合して C₃ -C₅ アルキレン基を形成した請求項 5記載 のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
9. R³ が水酸基、 d — C_s アルキル基、 C₃ -C₈ シクロアルキル基、 ノヽロゲン C, -Cs アルキル基またはフヱニル基である請求項 5記載のピ リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
1 0. R⁴ が水素原子である請求項 7記載のピリ ミジン誘導体またはその医 薬的に許容される塩。
1. R⁴ 力 C, -C₆ アルキル基または d — C₆ アルコキシ基である請 求項 7記戟のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
2. R² が水素原子、 ハロゲン原子、 C, —C₆ アルキル基または C, 一 Cs アルコキシ基である請求項 1 0記戟のピリ ミジン誘導体またはその医 薬的に許容される塩。
3. R² が置換基として水酸基、 ハロゲン原子、 C, -C_e アルキル基、 C, 一 Cs アルコキシ基およびフエ二ルチオ基からなる群より選ばれる 1
〜 3個の基を有することのあるフヱニル基、 フエニル環上に置換基として 水酸基および C, -Ce アルコキシ基からなる群より選ばれる 1〜3個の 基を有することのあるフエ二ル , — Cs アルキル基、 1〜3個のハロゲ ン原子を有することのある C ₂ -Cs アルカノィル基または置換基として フエニル基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる 1〜3個の基を有 することのあるヒドロキシ C, — C₆ アルキル基である請求項 1 0記載の ピリ ミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
4. R² が C, -C₆ アルコキシカルボニル基、 C₃ - C 3 シクロアルキ ル基、 c, -c₆ アルコキシカルボニル c, -C₆ アルキル基、 カルボキ シル基、 カルボキシ C, - Cs アルキル基、 基：一 C〇NHR^S (R⁶ は 水素原子、 ハロゲン原子を有することのあるフエニル基または C l 一 C_s アルキル基を示す） 、 シァノ基、 C₂ 一 Cs アルカノィルォキシ C , - C 6 アルキル基、 ベンゾィル基である請求項 1 0記載のピリミジン誘導体ま たはその医薬的に許容される塩。
5. R² がフエニル基、 ベンジル基、 C₂ - C e アルカノィル基またはヒ ドロキシ d — C₆ アルキル基である請求項 1 3記載のピリミジン誘導体 またはその医薬的に許容される塩。
6. 7—ヒドロキシ一 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 3— (3—メ トキシ一4—フエ二 ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン、 7—ヒドロキジ一 6—メトキシー 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシー 6—フルオロー 3— （4一フエニルチ オフェニル） ピラブロ [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ一 6— フエ二ルー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピ リミジン、 7—ヒドロキシ一 6—メチルー 3— （4一フエ二ルチオフエ二 ル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ一 6—べンジル — 3— （4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロキシ _ 6—ブロモー 3— (4—フエ二ルチオフエニル） ピラゾ π [1, 5— a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシ一 6—クロロー 3— (4— フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン、 7—ヒドロ キシー 6—ァセチル— 3— （4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリ ミジン、 7—ヒドロキシー 6— ( 1—ヒドロキシェチル） 一 3 - (4一フエ二ルチオフエニル） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジンま たは 7—ヒドロキン一 6— （ひ一ヒドロキシベンジル） 一 3— （4一フエ 二ルチオフェ二ル） ピラゾ口 [ 1 , 5 -a] ピリ ミジンであるピリミジン 誘導体またはその医薬的に許容される塩。 O 92/06096 - 1 1 5 -
17. (I) 式 (2)
(式中、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (3) ：
R"
(式中、 R¹¹, R¹²および R¹³は同一または異なって低級アルキル基を示し、 P ¹⁰は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） と反応させて、 式（【—a) ：
( 式中、 R²'は低級アルコキシカルボキシ基を示し、 R^! R^: R'¹ および R ⁵ は前記と同じである。 ) で表される化合物を得、
(Π) 前記 式 α-a)で表される化合物に酸の存在下で脱離反応を起こさせて 式（卜 C) ：
(式中、 R' 、 R³ R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） の化合物を得、 (ΙΠ) 式 (2) ：
(式中、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (4) ：
R CCH₂COR¹² (4)
II II
0 0 (式中、 R''および R ¹²は前記と同じである。 ） と反応させて、 式（i-b)
(式中、 R ³¹は低級アルキル基を示し、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物を得、
(IV) 式 (20):
R² CH₂ C〇₂ R¹⁴ (20)
(式中、 R² は前記と同じ、 R ¹⁴は低級アルキル基を示す。 ） で表されるエステ ル化合物にギ酸エステルを反応させて、 式 (21):
R² C0₂R 14
ヽ z
CH CHO
(21) (21)
(式中、 R² および R¹⁴は前記と同じである。 ） で表される化合物を得、 ついで この化合物 (21)に式 (2) ： NH
S-Ph
(式中、 R⁴ および R⁵ は前記と同じ、 Phはフエ二ル基を示す） で表され る化合物を反応させて式 (23)：
(式中、 R² 、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物を 得、
(V) 式 (13):
(13) O 92/06096
- 1 1 9
(式中、 R¹⁴は低級アルキル基を示し、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記 と同じである。 ） で表される化合物を加水分解して、 式 C14):
(式中、 R' 、 R³ 、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化 合物を得、
(VI) 式（13):
(式中、 R¹ 、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R'⁴は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物にァミン化合物 R^s NH₂ (式中、 R⁶ は前記と同じである。 ） を反応させて、 式 (16):
(式中、 R¹ 、 R³、 R⁴、 R⁵ および R^s は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物を得、
(VI) 式 (14):
(式中、 R' 、 R³、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化 合物の有するカルボキシル基をクロ口ホルミル基に変換し、 ついでアミン化 合物 R^s NH₂ (式中、 R⁶ は前記と同じである。 ） を反応させて、 式 (17 )： O 92/06096
1 2 1 -
(式中、 R¹ 、 R³、 R⁴ 、 R⁵ および Rs は前記と同じである。 ） で表さ れる化合物を得、
(VII) 式（14):
(式中、 R' 、 R³、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化 合物に塩基性化合物を反応させて脱炭酸を起こさせ、 式（15):
(式中、 R' 、 R^: R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化 合物を得、
(VI ίΐ) 式 (2) ：
(式中、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物に酸の存 在下で式 (24) ：
0 〇
C r
， Z 17
R³CO ¹⁸ (24) O 92/06096
1 2 3 -
(式中、 R¹⁶、 R'⁷、 R ¹³は低級アルキル基を示し、 R³ は前記と同じであ る。 ） と反応させて、 式 (25) ：
R—
(式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ 、 R"および R¹⁷は前記と同じである。 ） で表される 化合物を得、 ついで化合物 (25)を塩基の存在下で反応させて式 d-d)：
(式中、 R³ 、 R⁴ 、 R⁵ および R "は前記と同じである。 ） で表される化合物 を得、
(IX) 前記式（〖-O で表される化合物を還元剤の存在下で還元して、 式 α - _e)
(式中、 R³、 R⁴、 R⁵ および R"は前記と同じである。 ） で表される化合物 を得、
(X)式 (18):
0 R¹
H₂N
(式中、 R¹ 、 R³、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物 にチォニルクロライドを反応させて、 式 (19):
92/06096 で表される化合物を得、
(XI) 式（〖- c):
(式中、 R¹ 、 R³、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物 にハロゲン化剤を反応させて、 式（i-f):
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R¹ 、 R³、 R⁴ および R⁵ は前記と同じで ある。 ） で表される化合物を得、
(XII) 式 (2):
(式中、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物に式 (26):
CH ( OR^z°)₂
CH-R²
CH ( 0R³⁰)₂ (26) (26)
(式中、 R^3flは ί氐級アルキル基を示し、 R² は前記と同じである。 ） で表される マロンジアルデヒドのァセタール誘導体を反応させて、 式（I- g)
( 式中、 R²、 R⁴ および R⁵ は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る ことを特徴とする、 前記一般式 [门 で表されるピリ ミジン誘導体またはその医薬' 的に許容される塩の製造方法。
18. 前記一般式 [U で表されるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容 される塩の治療上有効な量と、 医薬的に許容される担体とからなる、 アン ドロゲン阻害剤として使用される医薬組成物。
1 9. —般式 [Π]:
〔式中、 R⁷ はフ ニル環上に置換基としてハロゲン原子、 低級アルキル基およ び低級アルコキシ基からなる群より選ばれた置換基を 1〜3個有することのある フエ二ルチオ基、 フエニル環上に上記と同じ群より選ばれた！!換基を i〜3個有 することのあるフヱニル低級アルキルチオ基または基：
— S 0₂ NHR ⁹
(式中、 R ⁹ はシクロアルキル基、 ピリジル基又はフエニル環上に置換基として ハロゲン原子、 シァノ基および低級アルキル基からなる群より選ばれた基を 1〜
3個有することのあるフ 二ル基を示す。 ） を示し、
R ⁸ は水素原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。 〕 で表される化合物の治療上有効な量と、 医薬的に許容される担体とからなる、 アンドロゲン阻害剤として使用される医薬 M ^物。

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EP0503099A1|1992-09-16|

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